この動画では、ストーニーブルック大学のリリー・ムヒカ・パロディ博士らの最新研究を通じて、中年期における脳の衰退メカニズムと、それを遅らせるための具体的な方法について詳しく解説している。研究では40代半ばから60代にかけて脳ネットワークが不安定化することが明らかになったが、ケトン体や食事療法によってこの過程を防止または逆転させることが可能であることが示されている。脳におけるインスリン抵抗性が認知機能低下の主要な原因である可能性が示唆され、従来の「正常な老化」という概念に疑問を投げかける重要な知見が提示されている。
脳におけるインスリン抵抗性と代謝的介入の可能性
脳における潜在的なインスリン抵抗性のメッセージは、体の他の部分でのインスリン抵抗性と同様に、食事によって完全に予防できる可能性があるということです。認知症、アルツハイマー病、認知機能の低下。これらは多くの人々に恐怖を与える言葉であり、年齢を重ねる中でその結果を防ごうと何でもしようとする人々がいます。
しかし今、リリー・ムヒカ・パロディ博士とその研究チームによる新しい研究は、私たちが何かできる重要な年齢の窓があることを示唆しており、その何かは代謝健康とケトン体に関係している可能性があります。そこで、この魅力的な研究と、それが認知症の予防や将来的な治療にとって何を意味するかについて議論するために、カーク・ナイレン博士とリリー・ムヒカ・パロディ博士にご参加いただきました。
さて、ムヒカ・パロディ博士、メタボリック・マインドにご参加いただき、ありがとうございます。
お招きいただき、ありがとうございます。ここにお伺いできて本当に嬉しいです。また、バズッキ・グループの神経科学マネージング・ディレクターであるカーク・ナイレン博士にもご参加いただけて本当に嬉しく思います。これにはさらなるレベルが必要になるからです。
これは非常に興味深い研究なので、ここにいる重要な科学者であるカークに参加していただき、この研究を理解する手助けをしてもらう必要がありました。カークもご参加いただき、ありがとうございます。お招きいただき、ありがとう、ブレット。ここにいられて嬉しいです。はい、ここでは多くのことについて話し合うことができますが、確実に焦点を当てるべきことの一つは、この論文です。これを要約しようとすると、または私が見た記事では、代謝的介入の重要な窓を示す非線形脳画像法について述べられています。
この論文では脳ネットワークと、ネットワークを安定化させるケトン体の役割について話しています。しかし、認知機能の低下を防ぐために脳の健康に本当に焦点を当てる必要がある年齢の窓があるかもしれないという、実用的な含意が非常に重要です。そのすべてに入る前に、きっと多くのことを議論できると思いますが、まず皆が同じページにいられるよう、あなたについて、何をしているかについて教えてください。
私の名前はリリー・ムヒカ・パロディで、リリーと呼んでください。ストーニーブルック大学の生物医学工学部に所属しています。私は代謝神経科学のバズッキ寄附講座を務めています。私たちが取るアプローチについて少し説明すると、私は常に制御回路と、健康とは何か、病気とは何か、健康状態から病気状態への移行はどのようなもので、その逆はどうかという非常に基本的で根本的な問題についての考え方に魅力を感じてきました。そして、そのアプローチが今回の研究について考え、結果を解釈する方法に大きく影響したと思います。
そのアプローチは本当に気に入っています。カーク、科学的な観点で参加していただいたのですから、研究について質問を始めて、掘り下げていきましょう。
制御回路と生理学的システムの理解
もちろん、喜んで。まず、制御回路について言及されましたが、それはどういう意味でしょうか。これは脳に多くのことが起こっていて、適切な制御が行われていなければ暴走する活動が起こる可能性があるという考えですか、それとも制御回路とは何を意味するのでしょうか。
実際、これははるかに根本的な概念です。制御理論と制御回路は、電気工学やロボット工学などの分野では非常によく理解されています。混沌とした入力に直面してシステムの制御を維持したいシステムがある場合はいつでもです。例えば、自動運転車、オートパイロットがある場合、一方向に逸れ始めると、道路が反対方向にある場合、それを修正する必要があります。
そして反対方向に逸れ始めると、反対方向にそれを修正します。つまり、システムを設計する際、特定の軌道を維持するために制御回路を組み込むことがよくあるということです。しかし生理学的には、進化が同じことを達成しています。そして生理学が設定されている方法は、混沌とした入力に直面してホメオスタシスを維持するよう設計されているということです。
つまり、私が意味するのは、健康と関連すると一般的に考えられている生理学内のすべての典型的な測定値、窒素レベルや酸素レベル、グルコースレベルなど、考えられるものはすべて、最適な範囲内で維持される必要があり、低すぎると問題で、高すぎても問題だということです。
そして生理学内には、体を設定された軌道内に維持するオートパイロットのような働きをするメカニズムがすべてあります。そして私たちが病気状態と呼ぶ状態で起こることは、これらのメカニズムが劣化し始めることです。つまり、軌道から外れるということです。病気状態の興味深い特徴の一つは、軌道から外れること、バランスを失うことが、実際にシステムに追加のストレスをかけるということです。
そしてシステムに追加のストレスをかけるため、それはしばしばシステムをさらにバランスから外れさせます。つまり、バランスを失ったシステムがあり、バランスを失っているという事実が実際にバランスをさらに失わせるのです。そしてそれが、その後手に負えなくなる病気状態にどのように陥るかです。しかし同じように、その調節不全や軌道からのズレを非常に早期に捉えることができれば、実際には修正がはるかに容易になります。
その観点から、私は前病気状態、前駆病気状態として知られるもの、診断される前の体に何が起こるかについて非常に興味を持ってきました。症状が現れる前にそれらの状態を実際に修正することはできるでしょうか。脳の場合、それは生理学内で一般的に真実であることの一例に過ぎません。
私は常に脳を生理学の一部でありながら、様々な方法で生理学の他の部分と相互作用する、もう一つの生理学的システムとして考えてきたため、低代謝や高代謝などの異なる生理学的状態が実際に脳機能とどのように相互作用するかについて考えることは非常に自然に感じられました。
研究の背景と動機
今日お話しする研究にとって本当に素晴らしい文脈だと思います。この研究を行った理由と、どのように実施したかについて説明していただけますか。
私たちは明らかな認知症の特徴を知っています。つまり、神経科医のオフィスに歩いて行き、「記憶喪失の問題が始まっています、機能に何らかの障害があります」と言う時点で、その時点でゴールドスタンダードはFDG PET、陽電子放射断層撮影として知られるスキャンを行うことです。そのスキャンが行うことは、認知症の特徴的な特色が実際にグルコース低代謝であるため、脳内のグルコース取り込みを調べることです。
そして私が非常に興味をそそられたことの一つは、明らかな認知症とは対照的に軽度認知障害のある個人を見ると、同じ低代謝が見られるが、程度が軽いということでした。それにより、低代謝は実際にはある日突然目覚めるものではなく、実際にその兆候と症状が現れて神経科医のオフィスに行くずっと前から始まる長い変性過程であるのではないかと思うようになりました。
その時点で、どのようにシステムを調べるか、そしてそのメカニズムについてどのように考える可能性があるか、そしてそれに対してどのように補償する可能性があるかについて考え始めました。低代謝につながる可能性のある多くの潜在的な経路があります。明らかではありませんでした、そしてこれがこの論文内の支配的なテーマの一つですが、低代謝が推進原因であることさえ明らかではありませんでした。低代謝は他の何かの影響である可能性もありました。
既に年齢を重ねた人々をテストすることの困難の一つは、その段階で非常に多くの異なる問題が発生しているため、脳を見ると、血管の問題があり、炎症を伴う免疫機能の変化がしばしばあり、その低代謝があり、原因と結果を理解することが非常に困難になることです。
そのため、私たちは特定の仮説から始めました。それはニューロンのインスリン抵抗性が実際に推進メカニズムになり得るかどうかという問題に関係していました。もしそうであれば、それは影響を逆転させることができる特定の方法を示唆しました。なぜなら、インスリン抵抗性は、その名前が示すように、実際にインスリンに依存しているからです。
そしてそれは、ニューロンである細胞にグルコースを取り込む特定の方法に依存しており、それはGLUT4輸送体依存です。つまり、脳内でインスリンに非常に特異的な輸送体です。脳内にはインスリンに依存しない輸送体もあります。しかし、もしそれがインスリン依存であれば、私たちはそれらのニューロンを再給餌するための、いわゆる「裏口」があることを知っていました。それはケトン体でした。なぜなら、ニューロンは他の細胞と同様に、実際に2つの燃料源を利用する能力があり、グルコースも利用でき、脂肪酸からのケトン体も利用できるからです。
そしてもし実際にこれらのニューロンがインスリン抵抗性であれば、ケトン体が影響を逆転させるはずです。もし異なるメカニズムがあれば、ケトン体は全く影響を与えないかもしれません。そのため、ケトーシスを用いた治療的な臨床的役割を見つけることに有用であるだけでなく、もしそれが機能すれば、この低代謝が起こっている潜在的な経路についての本当に重要な情報を実際に与えてくれると感じました。
それはあなたがテストしていた仮説と調べていることの本当に素晴らしい説明ですね。
インスリン抵抗性ニューロンの測定方法
では、インスリン抵抗性のニューロンをどのように測定するのでしょうか。
それは素晴らしい質問です。なぜなら、磁気共鳴分光法などの技術を使って脳内で測定することが比較的簡単なグルコースやケトン体とは異なり、インスリンは直接測定することができないからです。そのため、他の潜在的なグルコース取り込み源とは対照的に、インスリンの行動を推測することについて、少し巧妙である必要があります。
そして私たちがこの論文で行った方法は、遺伝子発現を調べることでした。なぜなら、GLUT4は脳内でインスリンがグルコース取り込みを調節するメカニズムですが、他のグルコース輸送体もあります、GLUT1とGLUT3です。そしてこれらは脳全体に均等に分布していません。
つまり、インスリンを利用している脳の特定の部分のみがあり、そうでない部分もあります。そしてそれは実際に私たちに本当に重要な手がかりを与えます。なぜなら、最も速く老化している脳の部分と最も遅く老化している部分を見て、最も速く老化している脳の領域を地理的に共同登録し、それらを一つのグルコース輸送体対別のグルコース輸送体を使用する脳の部分と比較すると、その高代謝の基礎となるメカニズムが何であるかについての手がかりが得られ始めるからです。
そして私たちが見つけた非常に重要な結果の一つは、GLUT4依存領域が、GLUT1やGLUT3依存領域ではなく、最も速く老化している領域であったということです。そしてそれが、メカニズムを、最も可能性の高いものとして、インスリン媒介効果、特にインスリン抵抗性に絞り込みました。
これは、アルツハイマー病と認知症に対して最大のリスクを与える遺伝子の一つがAPOE4であることからも本当に重要です。そしてAPOEは脳の老化と非常に強く関連している別の遺伝子発現でした。しかしAPOEは多くの異なることを行います。そしてここでどのような役割を果たしているかという問題があります。それは、その非常に重要な役割の一つが、インスリンシグナル伝達と関連していることが判明しています。
そして私たちは実際に、これらの遺伝子が、メカニズムとしてインスリンに特異的な相補的な役割を果たしていると考えています。
脳の二安定状態と介入効果
リリー、本当に興味深いことの一つは、この論文がこれほど多くの注目を集めている理由の一つだと思いますが、これらの二つの、この二安定な脳があることを強調していることです。40代後半まで一定レベルの安定性があり、その後物事が不安定化し始めて、60代頃にピークを迎えると思いますが、その後新しいレベルの安定性に達するということです。私が論文を解釈した限りでは、それはある種の低いレベルの機能的安定性、つまり最適ではない状態です。
それらの2つの脳状態をどのように発見したか、そして検査した介入において、初期の年齢での脳安定性の一つのレベルから、高齢での脳安定性の低いレベルへの移行を実際に逆転または改善できるかどうかを見ることについて、少し話していただけますか。
私たちは逆U字型として考えることができます。生物学と生理学の多くの異なる現象がその逆U字型に従います。これも、何かが多すぎることは問題で、何かが少なすぎることも問題だからです。しかし、同じ点にいても、非常に異なる理由による多くの場合があります。そして私たちはそれがここで起こっていることだと考えています。
20から40歳の年齢範囲では、このプロセスの始まりが既にある可能性があり、それは非常に低いレベルで、インスリン抵抗性による低代謝の侵入のようなものですが、脳はまだ補償することができます。そしてそれはホメオスタシスを維持することができます。そしてそれは、私たちが考えるところでは、脳ネットワークの安定性を通じて現れます。安定性は、ニューロンとニューロンシグナル伝達を見る他のより機械論的な実験から示したように、異なる脳領域が長期間にわたってシグナル伝達を維持する能力のようです。
これは代謝的に高価で、脳により多くの代謝ストレスやより大きな代謝要求があると、崩れ始める可能性があるものです。そして私たちが見つけることは、40から60歳の年齢範囲に入ると、その不安定化のプロセスが40代半ば頃に始まるということです。
そして不安定化は、私がそれを解釈する方法では、それは脳のホメオスタシスを維持しようとしているが、徐々に成功しなくなってきているということです。私がそのように解釈する理由は、これが他の生理学的システム内で非常に一般的な軌道だからです。
脳の外に出て、他の細胞内でのインスリン抵抗性を見ると、インスリン抵抗性は再び、一度に始まるものではないことがわかります。それは遺伝的素因や高血糖指数の食事がシステムに多くのストレスをかけ、可能な限り長くホメオスタシスを維持しようとし、その後徐々に調節不全の状態に陥り始める段階的なプロセスです。
そして私たちは、その段階的な調節不全状態が実際に40代前半に始まり、その後約60歳まで加速し、その後不安定状態のプラトーに達すると考えています。つまり、60歳で安定性から安定性に移行する二安定状態ではなく、実際には不安定化しており、その不安定化においてプラトーに達するのです。
それがさらに悪く、悪く、悪く、悪くなり続ける代わりに、それがなるであろう限り悪いプラトーに達し、その後そこに留まります。しかし、その軌道の最終的に起こることは、この特定の論文では示していませんが、他の大規模な軌道で見たことですが、最終的にそれは急降下することです。
そしてその安定性は、シグナル伝達の安定化によるものではなく、実際には細胞死によるものです。起こっていることは、ニューロンが十分に長い間燃料を奪われてから機能することをやめる時に起こる、この神経細胞萎縮の状態です。そして私たちが到達しているのは、ニューロンが萎縮して死ぬ点に実際に到達しないことを確実にしたい点です。その時点で、ゲームオーバーで、その時点では本当に何もすることができません。
しかし、それ以前でさえ、代謝ストレスの点に到達することができ、私たちが考えているのは、その初期の代謝ストレスが他の影響のカスケードを引き起こしているということです。そしてそのカスケードは、その調節不全をその部分の合計以上のものに変えています。つまり、最初に説明した方法で、血管系、免疫系などの他のシステムにも影響を与えることによって、システムをさらに調節不全にするシステムへのストレスを引き起こし、その後そのカスケードはますます悪くなり、中年で機能していた治療法がもはや効果的でない点まで行きます。
そして私たちが考えていることは、システムを元の軌道に戻すことができる重要な窓が実際にあるということです。そして私は、それが論文からの希望に満ちたメッセージだと思います。
ケトジェニック食事と外因性ケトン体の効果
はい、一部の人々はこの研究を見て、「まあ、もちろん、私たちは年を取ると物事がより効率的でなくなり、分解し始める、筋肉で見る、体の異なる部分で見る」と思うかもしれません。しかし、あなたは実際に、ケトジェニック食事と外因性ケトン体の両方の使用を通じて、この不安定性を軽減する、または少なくとも減衰させることができることを示すことができました。
あなたが使用した介入と検出できた所見について少し話していただけますか、そしてこれは単に正常な老化と物事が進むべき方法ではなく、実際に私たちができることがあるという考えに関連して説明してください。
正常な老化は非常に環境に依存しています。進化的な文脈内では、私たちの生理学は、現在私たちが持っているものよりもはるかに高血糖負荷が少ない環境内で進化しました。私たちはまた、その血糖負荷が発生した時にそれを補償したであろうことも、はるかに多く動いていたでしょう。
そして私たちは、多くの異なる生理学の領域で非常に一般的な状況にあります。システムを通常の境界を超えて押すと、最初は補償することができます。しかし、慢性的なストレス要因として何度も何度もそれを行うと、最終的にシステムは分解し始めます。それはあらゆる種類の生理学的システムに当てはまります。
そして私たちは、それが一般的に代謝に対して確実に当てはまり、また脳の文脈でも特に当てはまると考えています。それについて考えると、私たちが脳疾患と考えるものが実際には生理学的疾患である多くの例があります。私が認知症について考える方法は、脳内の糖尿病に結びついています。血管性認知症は脳内の心疾患です。
これらの両方の場合において、それで見ているのは、個人の遺伝学との相互作用です。そのストレスを他の人よりも多く許容できる人々がいます。それに対してより脆弱性を持つだけの人々もいます。しかし、それに加えて、それは2段階のプロセスです。なぜなら、その脆弱性に加えて、システムにストレスをかける必要もあるからです。
そして最初の部分は、この脳における潜在的なインスリン抵抗性のメッセージは、体の他の部分でのインスリン抵抗性と同様に、食事によって完全に予防できる可能性があるということです。あなたの代謝にストレスをかけないような方法で血糖負荷を減らすことによって、そのような長期間にわたって、したがって時間の経過とともに起こる劣化を遅らせることによって、食事によって完全に予防できる可能性があります。
そしてその上で、私たちが見ているのは、そのプロセスが始まった後でさえ、私たちは代替燃料を提供することによってコースを修正し、既に存在する問題を補償し、それがより悪くならないようにすることで、それを逆転させることができるということです。
では、脳にケトン体を提供することによって見ることができたいくつかの結果は何ですか。
まあ、私たちは最初はケトン体を直接提供するのではなく、実際に食事を変更することから始めました。この研究を最初に始めた時、私たちは実際に人々をケトジェニック食事に置き、それを彼らの通常の食事である高血糖指数食事と比較し、その後それを絶食状態と比較することから始めました。
それは実際に、私たちが最初にネットワーク不安定性のこの特徴に気づいた文脈でした。これらの大規模なデータセットがすべて、彼らの通常の食事に従っている個人と一緒に取られたことを考慮する必要があります。そして私たちがベースラインとして考えたかったのはそれでした、そしてケトーシスが実際に効果を示すことができるかどうかを尋ねました。
そして実際に、人々を1週間ケトジェニック食事に置いた後でさえ、20から40歳の年齢範囲のその若い人々でさえ、ネットワークを安定化させることができたことに私たちは非常に驚きました。それは非常に励みになりました。しかし同時に、科学的観点からは、解釈が少し困難でした。
その理由は、誰かを食事に置く時、多くの異なる要因を変更しているからです。そして私は、これが人間の臨床設定内での栄養研究の本当に厄介な問題だったと思います。誰かを食事に置く時、しばしばマクロ栄養素プロファイルと比率を変更し、しばしばカロリー値、満腹感、あらゆる種類の異なる変数を変更しています。
そして私たちは特にそれらの要因をコントロールし、燃料源への効果を本当に分離したかったのです。そしてそれを行うために、私たちはケトンエステル、ケトンモノエステルを使用しました。そしてそれを行うことによって、私たちは重量投与を特に制御することができました。私たちは395ミリグラム/キログラムを使用しました。ケトン体に対して、その後ケトンエステルをグルコースとカロリー的にマッチさせることができました。
その後、私たちは元々人々をケトジェニック食事に置くことによって行われた研究を、グルコースとケトンボーラスで複製しました。彼らに結果を絶食のベースラインで正規化させました。つまり、彼らは絶食ベースラインで、その後ある日にグルコースを受け取り、別の日にケトン体を受け取りました。重量投与とカロリー値に関して完全に制御されていました。
そして私たちが見つけたのは、グルコースとケトン体だけを使って食事で見た効果を複製することができたということでした。それは本当に重要でした。なぜなら、それは効果が本当にケトン体に特異的であることを示したからです。そして私がケトン体に特異的と言う時、それは血糖負荷を減らすだけではないことも意味します。なぜなら、誰かをケトジェニック食事に置く時に起こることの一つは、定義上、彼らが摂取するグルコースの量も減らしているからです。
しかし、私たちは血糖負荷とケトーシスを誘発するこれらの人工的な方法を使用していたため、食事では不可能であった他の種類の実験も行うことができました。例えば、私たちは人々にグルコースとケトン体を与えて、「さて、もし両方を与えた場合、脳はどちらを好むか、どのような状況で脳はまだ安定化するか」と言いました。そして、人々に同時にグルコースとケトン体の両方を与えた場合でも、まだ安定化することが判明しました。
それは本当にケトン体が有益な効果を持っていることを特に示しています。それは本当に興味深いです。つまり、あなたは2つのグループを持ち、カロリー摂取をコントロールし、それがグルコースかベータヒドロキシ酪酸かでした。実際には、1つのグループでした。被験者内研究でした、それは絶対に重要でした。
人々は遺伝的に、ベースライン食事などの点で互いに非常に異なっており、同じ人々が両方の条件下でテストされることが非常に重要でした。つまり、一つの例では、彼らはグルコースを得て、他の例では、ベータヒドロキシ酪酸を得た、それらは投与量について制御されていました。
そして、グルコースだけの時と比較して、ケトン体が存在する時に脳ネットワークが安定化したのを見たのですね。実際には、グルコースに応答して不安定化し、ケトン体に応答して安定化しました。
この点について興味があります。内因性ケトン体、言い換えれば、ケトジェニック食事や低炭水化物食事の結果として私たちの体が作るケトン体対外因性ケトン体、これらをサプリメントとして摂取している場合、これら2つのグループ間、またはこれら2つの介入間で何か違いを見ましたか。
効果は外因性ケトン体よりも食事の方で強かったです。そしてその理由の一つは、内因性ケトーシスにある時、常にその状態にあり、それらは1週間ケトーシスにあった人々だったため、誰かにその瞬間だけケトン体を与えて30分後にテストするよりも、より体系的な効果だったため、より強い効果を持った可能性があると私は信じています。私たちは彼らが数時間ケトーシスに留まったことを知っていますが。
そして私たちは彼らの血糖値とケトンレベルも測定することができました。そして私たちは、それらが食事のものと同等であることを知っていました。私たちはまだ食事でより良い効果を見ました。
代謝健康とライフスタイル要因の重要性
はい、それは非常に興味深い点です。なぜなら、食事では、体系的に代謝健康を改善し、脳にケトン体を提供していると言えるからです。一方、ケトン体やケトン体とグルコースを与えるだけの場合、体系的に代謝健康にそれほど影響を与えていませんが、脳にその燃料を提供しています。つまり、両方で利益を見るが、体系的な代謝健康の改善、またはケトジェニック食事でもう少し良い利益を見るかもしれないということですね。
はい、それは本当に興味深い点だと思います。長期的にこれらの利益を見ることにおいて最も重要な要因の一つは睡眠中だと思います。睡眠が、認知症と関連するベータアミロイドプラークやタウタンパク質などの代謝副産物のクリアランスの点で、老化から脳を保護することにおいて本当に重要な役割を果たすことを私たちは知っています。それはすべて睡眠中に起こっています。
そして実際に、そのプロセスが起こることができるように、睡眠中に血糖負荷が高くないことが本当に重要です。それは実際にインスリン分解酵素として知られるものを通じて起こります。そしてインスリン分解酵素は、インスリンレベルが高められている場合、脳をクリアすることにおいて実際にその仕事をすることができません。
そして、外因性ケトン体を与えることに関して、再び、それは動機ではありませんでした。動機は、可能な限り正確な方法で変数を分離することでした。メカニズムが正確に何であるかを理解できるように。しかし治療の点では、時々ではなく、多くの時間その状態にいることを本当に望むでしょう、そして特に睡眠中にその状態にいることを望むでしょう。
これは多分時期尚早な質問かもしれませんが、それでも興味があります。明らかに、私たちはこの現象を理解することのかなり初期段階にいます。この論文は、これが単に自然な老化ではないかもしれない、60歳の脳が不安定化するのは正常ではないかもしれない、そしてそれについて何かできることがあるかもしれないという多くの注目を本当に集めたと思います。
実世界でのこれの最終目標をどのように見ていますか、まず第一に、この科学がどのように展開されると思いますか、そしてなぜそれが有用かもしれませんか、そして現在いる場所からそこに到達することの間に想定するステップは何ですか。
私たちは脳ネットワークとその安定性を見るような一般的な測定から始めました。それは任意の特定の回路、任意の特定のネットワークに不可知論的でした。それは、脳が全体的にこの代謝状態にどのように反応するかを考える良い方法でした。しかし最終的に、認知症が何を意味するかについて考える時、私たちはしばしば記憶喪失、認知の障害の文脈で認知症について考えます。
そして私たちにとって非常に重要な次のステップの一つは、これらの結果を取り、学習と記憶に特異的な脳回路がどのように影響を受けるかを理解することに向けて特に拡張することです。
そして私たちの研究室が大きく投資している方向の一つは、単一ニューロンとニューロンシグナル伝達レベルで見た私たちの結果から、ニューロンが実際に互いにコミュニケーションを取っている方法と関連するスケール、私たちがこのネットワーク不安定化を見たfMRIスケールとEEGスケールまで、そして認知まで、私たちを連れて行く多スケール計算モデリングのためのツールを開発することです。
そして機械論的にこれを結びつけることができることで、「よし、もし最下位スケールでこの変化を見ているなら、これは実際に認知と関連するこれらの回路の調節にどのように影響しているか、それは認知にどのように影響するか、なぜそれは他のものより早く一部の認知機能に影響するか、そしてこれは実際にこれらの認知的兆候と症状の最終的な発症を防ぐことができることの点で治療的にどのようにスケールするか」を尋ねることができます。この研究は非常に意図的な理由で前症状的に行われましたが。
第二の方向は、私たちが潜在的に予防的措置と考えるものが実際に予防的に機能することを確実にしたいということです。そしてそれは縦断的研究を行うことにつながります。この重要な窓の間に人々の行動を変更し、長期的に、これが実際に後の人生でのこれらの認知症状の発症を防ぐかどうかを尋ねるのです。
そして私が本当に注目に値すると思う第三の領域は、代謝と代謝障害が製薬界内でどのように治療されるかという質問に戻ることです。通常、これらは実際に血糖レベルへの影響のみを考慮することによってテストされ、脳への影響は実際にテストされません。そして私たちは、血糖を調節するために設計された標準的な治療法のすべてが、実際に血液脳関門を完全に通過するわけでもないことを知っています。
そして代謝を全体的に治療し、脳でのこれらの下流効果も防ぐことができるかどうかを尋ね始める時、薬物開発段階でさえ、これらの質問を考慮するために私たちの治療法を最適化する必要もあります。
はい、その最後の点は、私たちが望んでいる効果の代替物として何を測定しているかということで、非常に重要だと思います。血糖は最良のものではない傾向があり、私はいつもやかましく言っています。薬物発見段階で成功がどのようなものかということにすべて帰着します。そして多分成功は脳機能も考慮する必要があります。
はい、そしてケトジェニック介入についても非常に興味深いことです。薬物を開発する時、それはしばしば一つの標的、一つの効果で開発されます、通常はそれほどきれいではありません。しかし通常それがどのように研究されるかです、この一つの効果は何かというように。一方、食事の体系的変化と代謝健康の改善と脳のケトン体では、それは一つの効果のようなかみそりの端を持たない多面的な介入です。一方では本当にエキサイティングですが、他方では、特に研究者にとって、特に薬物開発マインドセットを持つ人々にとって、本当に混乱する可能性があります。
つまり、あなたがそれにアプローチしている方法は、成功がどのようなものかを言うために本当に重要だと思います。
はい、GLP-1アゴニストで実行された自然主義的実験について考えると、非常にエキサイティングだと思います。人口の非常に大きな割合が、体重減少を加速または触媒する方法として、これらの薬物に飛び乗りました。意図しない副作用の一つ、非常に有益な副作用は、例えば、それが人々の依存症を抑制しているように見えることです。そしてそれは素晴らしい副作用です。
そしてそれは実際に、元々考えられていた体重減少効果よりもはるかに強力であることが判明するかもしれません。再び、この場合の成功とはどのようなものか、成功は最初に期待されていたものよりもさらに強力であることが判明するかもしれません。しかし、それはまた、脳と体が何らかの形で互いに接続されていないという考えは、単に真実ではないということを思い出させてくれます。生理学は多くの脳-体相互作用、両方向のフィードバックを包含します。そして一方の健康について考える時、必然的に他方の健康についても考える必要があります。
実用的なアドバイスと今後の方向性
リリー、あなたの論文を読んで、脳の不安定化を阻止するために、その同じ日にアマゾンで外因性ケトン体を注文した人々にとって、科学の状態についてあなたが考えていること、私たちがどこにいると思うか、そしてもしあれば、ここで実行可能なことは何かについて話していただけますか。これらの人々へのあなたのアドバイスは何でしょうか。
私自身と私の愛する人々のためにそれについて考える方法は、実行可能なアドバイスで、私はスキャナーで自分の脳を見て、それがグルコースとケトン体の両方にどのように反応するかを見た人として言いますが、最も実行可能なアドバイスは、可能な限り早く血糖負荷を減らすことだと思います。
そして血糖負荷を減らすことは、特定の食事に従うことを意味する必要はありません。私は特定の食事に株式を持つ食事伝道者ではありませんが、この時点で、高血糖指数食事は誰にとっても良くないということは証拠がかなり明確だと思います。
そして血液、したがって脳グルコースを安定化させることのもう半分は運動に帰着すると思います。なぜなら、単純炭水化物をより少なく消費することによって血糖負荷を減らすことができるのと同じ方法で、少しもっと走り回ることによってもグルコースを安定化させることができるからです。
そして私は、これらの自然なライフスタイル要因は、特に独創的ではありませんが、医師が長い間このようなことを言っていると感じますが、この研究が私に示すのは、これらのライフスタイル要因を非常に真剣に受け取り始める時は、問題がある時ではなく、実際にこれらの効果を防ぐためのずっと前だということです。
私は外因性ケトン体をクイックフィックスとして本当に推奨していません。私は外因性ケトン体を、既にインスリン抵抗性を発達させ始めている人々において、ケトーシス、またはより低い血糖状態をジャンプスタートする方法として潜在的に見ています。
その理由は、インスリン抵抗性の状態にある時、インスリンレベルが非常に高いからです。したがって、自分でケトーシスに入ることは非常に困難になります。単純にインスリンが実際にグルカゴンを阻害し、グルカゴンはケトーシスをジャンプスタートするために必要だからです。
つまり、これらの個人にとって、その一部にとって、外因性ケトン体を試すことによってそのプロセスをジャンプスタートすることが有益かもしれません。しかし、私はそれを血糖レベルの持続可能な調節への長期的な道として見ていません。より体系的で、また維持するのがはるかに安く簡単なライフスタイルの変更をする方がはるかに簡単だと思います。
はい、運動をもっとして血糖負荷を減らすという、新しくない、セクシーではないアドバイスについて言ったことは興味深いですね。でも、多くの人が「私はそれについて心配する必要はない、問題はない、それについて心配する必要はない」と言うことを知っています。だから、彼らの懸念や興味があるところで彼らを打つ必要があります。
つまり、今私たちは、将来の認知機能低下、認知機能について心配している40代半ばに近づいている人々について話しています。それは人々の巨大な人口になるでしょう。だから、その人に「まだ問題はないが、これを見てください、この証拠は将来の問題を防ぐために何かできることを示している」と言って、その人の注意を引くことができれば、突然、もっと多くの人々の注意を引いているかもしれません。
だから、アドバイスがセクシーで光沢のあるアドバイスでなくても、最も脆弱で最も興味がある時に人々に届いています。そしてもちろん、これらのどれも医学的アドバイスではありません。人々は自分の医療チームと自分の決定をする必要があります。しかし、研究が今、人々が座って注意を払う必要がある年齢と状況を特定しているというメッセージが大好きです。それは本当に重要だと思います。
また、脆弱性を特定することの動機付けとなり、良い警鐘となる可能性がある一つのことは、今私たちが脳でこれらの効果を見ることができるということだと思います。だから、「ああ、将来のある時点で、マウスで見たから、何か悪いことが起こる可能性がある」と想像する必要はありません。実際に、単一被験者レベルでさえ測定することができるため、女性がこの年齢頃にマンモグラフィを受け始めるのと同じ方法で起こる一般的なウェルネスケアの一種として考える扉も開きます。この年齢で脳安定性レベルもチェックしに行くかもしれません。
バイオマーカーと予防医学の重要性
その点で、私たちは制御システムについて話し始め、車のアナロジーを使いました。例えば、多くの新しい車には、車線を逸脱した場合にあらゆる種類のベルが鳴る車線逸脱警告のようなものがあることを知っています。
私たちの体には同等の制御システムとマーカーがありますか。健康と福祉を評価するために様々な時点で医師とチェックインする人口の健康とチェックインについてのあなたの点に対して、多分これらの制御システムの一部が警報ベルが鳴っているという感覚を得るために探すべき、または探すべき指標はありますか、私たちはそれらを私たちの体を通して投影するスピーカーを持っていないだけです。
まあ、これはバイオマーカーの全体的な質問に戻ると思います。バイオマーカーの価値は何ですか。つまり、アイデアは、長期的な変性プロセスがサイレントキラーとして作用している多くの例があり、それが手遅れになる可能性がある時まで実際に症状的に効果を検出しないということです。
そして医学の他の多くの領域で、バイオマーカーの開発がありました。例えば、心血管疾患の文脈で血圧や脂質密度などを見ることで、かつてサイレントキラーだったものを、早期に特定して治療できるものに変えました。そして私は、症状前画像検査法がその検出感受性において、誰も実際に何も検出していない、この年齢で、あなたが描写している「警報ベル」を人々が検出していないバイオマーカーを特定する能力において。
しかし、誰かをスキャナーに入れると、あなた自身の内部警報ベルよりも実際により敏感で、より大きな検出感受性を持つ効果を見るための感受性と解像度があります。そしてその観点から、私はそれを医学の自然な進歩として見ています。
まあ、リリー、これは魅力的な議論でした。論文とあなたのすべての作業おめでとうございます。多くの研究と同様に、それはより多くの質問を提示しますが、本当に私たちに素晴らしい出発点と、年齢関連の変化、それらを防ぐ方法、そして将来の成功のために自分自身を設定する方法について考え、咀嚼する多くのことを与えてくれます。しかし、あなたがしているすべての作業について本当にエキサイトしています。
人々があなたとあなたの作業についてもっと学びたい場合、どこに向かわせますか。
私はウェブサイトを持っています、www.LCneuro.orgで、これは研究室のウェブサイトです。あなたが私の研究について話していますが、もちろん、それは私の研究ではありません。私たちは一緒にすべての研究を行った大きな研究室の人々を持っています。ボトン・アンタルがあなたが言及している最初の研究です。
だから、興味がある人は誰でも私たちのウェブサイトを見に来て、どのような種類の研究が進行中かを見ることを奨励します。それは常に更新されています。そして、これらの質問に対する彼らの視点の点で、あなたの聴衆からも聞きたいと思います。
素晴らしい、素晴らしい。カーク、参加してくださり、すべての素晴らしい質問をしていただき、ありがとうございます。そしてリリー、ありがとうございます。楽しかったです。
ああ、あなたと話すのがとても楽しかったです。お招きいただき、ありがとうございました。ありがとうございます、お二人とも。本当に楽しかったです。
継続医学教育コースの紹介
開業医の皆様に、ジョージア・エデ博士とクリス・パルマー博士によってバズッキ・グループとのパートナーシップで開発された、いくつかの素晴らしい無料のCMEコースについてお知らせしたいと思います。
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多くの例があります。私たちが脳疾患と考えているものが実際には生理学的疾患である場合が。つまり、私が認知症について考える方法は、脳内の糖尿病に結びついています。血管性認知症は脳内の心疾患です。そして脳における潜在的なインスリン抵抗性のメッセージの最初の部分は、体の他の部分でのインスリン抵抗性と同様に、食事によって完全に予防できる可能性があるということです。
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