BillionToOneは、血液中のわずかなDNA断片を検出する次世代分子診断企業である。母体血中の胎児DNAやがん由来のDNAを高精度で検出する独自技術により、従来は不可能だった非侵襲的な出生前遺伝子検査を実現し、現在では米国で生まれる赤ちゃんの約20%がこの検査を受けている。同社は2017年にY Combinatorに参加した2人のPhD学生によって創業され、わずか30万ドルの初期資金と半分のラボベンチからスタートした。現在は年間60万件以上の検査を処理し、2024年には評価額40億ドル超で上場を果たした。彼らの技術の核心は、DNA増幅プロセスで生じるノイズを合成DNAと機械学習によって除去することで、数十億個の分子の中から1つの異常を見つけ出す「針を干し草の山から探す」問題を解決した点にある。現在は進行がん患者向けの液体生検を展開しており、次のステップとして早期がん患者の微小残存病変検出、そして最終的にはがんの超早期発見という「聖杯」の達成を目指している。
血液検査が変える遺伝子診断の未来
今年アメリカで生まれる赤ちゃん11人に1人が、10年前には存在しなかった遺伝子検査でスクリーニングされることになります。
干し草の山から針を探すような問題を解決しなければならないんですが、それがどういうものか説明できますか?
人間のゲノムには30億の塩基対があります。私たちが母体血から検出している多くの遺伝性疾患、鎌状赤血球症や嚢胞性線維症などでは、通常たった1つの塩基対が異なるだけなんです。つまり数十億個の中から1つの異なる塩基対を探さなければならない。それがBillionToOneという名前の由来です。
BillionToOneの出生前検査は、すでに最も広く使われている遺伝子検査の一つとなっています。しかしそれはまだ第一歩に過ぎません。彼らは医療における最も解明が難しい問題の一つを解決しようとしているのです。
私たちは、超高感度のMRD検査、つまりステージ1のがん患者向けの微小残存病変検出検査の開始まで、あと1年かからないところまで来ています。そして同じ技術がいつか早期段階での検出にも使えるようになり、がんがステージ1に到達する前に発見できるようになるかもしれません。
そこまで到達できれば、技術的にはがん検出の聖杯を解決したことになるでしょう。
BillionToOneは、半分のラボベンチと30万ドルでスタートした2人のPhD学生によって築かれました。では、どうやって彼らはそれを成し遂げたのでしょうか?そしてがんを早期に検出する血液検査を実現するには何が必要なのでしょうか?これがBillionToOneの物語です。
創業者との出会いと現在の規模
私がOguzhanとDavidに会ったのは2017年、彼らがY Combinatorに応募してきた時でした。それ以来、彼らは長い道のりを歩んできました。最近、カリフォルニア州ユニオンシティにある彼らのラボを訪れ、全容を聞くことができました。
今日あなたたちと話せることをとても楽しみにしています。まず、BillionToOneが何をしている会社なのか、皆さんに説明してもらえますか?
BillionToOneは次世代分子診断企業です。血液サンプル中のDNAを検出しています。これが重要なのは、私たちの異なる組織がすべてこのDNAを血流中に放出しているからです。これには胎児、つまり母親の子宮内で成長している赤ちゃんが含まれ、DNAを血流中に放出します。そしてがんもそうです。がんが変異して成長するにつれて、そのDNAを血流中に放出するんです。このDNAを検出することで、10年前には不可能だった診断法を開発できるようになりました。
目覚ましい成長と市場シェア
そして彼らの懸命な努力は実を結びつつあります。昨年末、彼らは40億ドルを超える評価額で上場を果たしました。
あなたたちがここで運営している規模について教えてもらえますか?
私たちは年間60万件以上の検査を処理していて、全体の市場シェアとしては約20%に近づいています。
注目すべきことに、BillionToOneの核となるアイデアは、2017年にY Combinatorに応募した時と同じです。彼らは、母体の血液中に自然に存在する胎児DNA断片をシーケンシングすることで機能する出生前遺伝子検査を作ることが可能であり、いつかそれが普遍的に採用されるはずだと確信していました。
当時、これは急進的なアイデアでした。BillionToOne以前は、ほとんどの遺伝的異常は羊水穿刺という侵襲的な処置によってのみ検出でき、これはハイリスク妊娠の場合にのみ使用されていました。
他の誰もできなかったことを、あなたたちができるようにした重要な洞察は何だったんですか?
技術的ブレークスルーの核心
私たちが気づいたのは、胎児や腫瘍から来るDNAは両方ともとても希釈されていて稀だということです。数十億個の他の分子の中に、ほんの数個の分子しかないかもしれない。つまり、ここでの分子診断アプローチはすべて、ラボでPCRと呼ばれるプロセスを使ってこのDNAを数十億倍に増幅する必要があります。
問題は、このDNA増幅プロセスが膨大なノイズを加えてしまい、持っている小さなシグナルが失われてしまう可能性があることです。そこで私たちがしたのは、増幅が起こる前に患者サンプルに合成DNAを加えることでした。これらの合成DNAによって、異なるゲノム位置でどれだけの増幅が起こったか、増幅プロセスによってどんなエラーが導入されたかを知ることができます。そうすれば、シーケンシングデータからそれらのエラーを除去できます。最終的に得られるデータから、最初にサンプルに何があったかを知ることができるんです。これは難しい生物学の問題をほぼ単純な数学の問題に変換することになります。
技術をさらに詳しく解説
もう少し詳しく説明しましょう。体内のすべての組織は、小さなDNA断片を血流中に放出します。その混合物の中に、胎児の状態やがんの兆候を示す断片が隠れている可能性がありますが、それを検出するのは干し草の山から針を探すような問題です。
従来の遺伝子検査はバックグラウンドノイズを含めてすべてを増幅するため、針を見つけることができません。BillionToOneには巧妙なトリックがあります。増幅する前に、既知の合成DNA分子をサンプルに追加するんです。何を追加したか正確に分かっているので、増幅がどれだけの歪みをもたらしたかを確認し、機械学習を使ってノイズを差し引くことができます。その結果、他のどの検査でも検出できないものを見つけ出すことができるのです。
PhD学生から商用テストへの道のり
会社の最初の数年に戻って、クールなアイデアを持ったPhD学生から、実際の患者からのサンプルを処理している実際の商用テストへとどうやって移行したのか話してもらいたいと思います。どうやってそれを成し遂げたのか、そしてどうやってそんなに早くできたのか教えてください。2年でやり遂げたというのは、私が聞いた中で最速の部類ですから。
Oguzhanと私は実は学部生の時に出会って、その後PhDの研究で別々の道を歩みました。Oguzhanはスタンフォードで、私はライス大学で生物学関連の分野を研究していました。彼が基本的にある日電話してきて、「会社を始めようと思ってるんだけど」って言ってきたんです。
最初は、cell-free DNA、つまり血液中のDNAを調べて、どんな状態を検出できるか見ていました。この問題に第一原理から取り組んでいて、ノイズを減らすことができれば、鎌状赤血球症や嚢胞性線維症、サラセミアといった状態を母体血サンプルから直接検出できるようになると判断できました。鎌状赤血球症とベータサラセミアは世界で最も一般的な遺伝性疾患なので、何百万人もの患者を助けられるものを作れると思ったんです。
疑問は、なぜ他の誰かがこれを先にやらなかったのかということになりますよね。
なぜあなたたち2人が最初だったんですか?
シーケンシングはかなり最近開発されたものですよね。これには本質的に学際的なアプローチが必要で、データを分析してデータにバイアスがかかる可能性のあるすべての方法を見ている人々が、そのデータがどのように生成されるかの化学も理解している必要があります。化学を理解している人は、データを分析するデータサイエンティストやバイオインフォマティクス専門家のタイプではない傾向があります。私たちはそのギャップを埋めることができたんだと思います。
初期の困難と資金調達の苦労
BillionToOneは、すべての妊婦のための出生前遺伝子検査です。
Y Combinatorに応募した時、これはすべてただのアイデアでした。しかし6ヶ月以内に、彼らは実際のテストを開発し、テストサンプルでその精度を証明しました。
最初のラボスペースは、今日の運営とは全く異なるものでした。実際には共有施設にありました。ラボベンチ全体を自分たちだけで使えたわけでもなく、同じくスタートアップをやっていた友人の一人と共有していました。
一般的な化学薬品サプライヤーから物を買うことを許可してもらうのさえ苦労しました。「銀行口座は持ってるの?何か送って請求書を送ったら、払ってくれるの?」って言われるんです。
フェローシップの後に行った最初の資金調達は、私がやった中で最も難しいことの一つでした。最初に調達した30万ドルは本当に本当に大変でした。6ヶ月かかって、当時は1万ドルずつ調達していました。だから私たちは、得られるリソースについて非常に神経質になっていました。
6月にローンチしましたが、2ヶ月後にテストを使っているのは一人の医師だけで、週に1、2件のテストを送ってくる程度でした。
わあ。つまりローンチから2ヶ月後、2年間取り組んできたものが、信じられないR&Dをして承認を得て、ようやくローンチしたのに、2ヶ月後でも基本的に1人のユーザーしかいなかった。
はい、その通りです。それは非常に不安でした。
転機となった緊急会議と戦略転換
それで緊急会議を招集したんですね。
営業担当副社長に言いました。「5ヶ月で1人の営業担当しか雇っていない。明らかにうまくいっていない。今後3週間で5人の営業担当を追加で雇う必要がある。週末にトレーニングして、月曜日には現場に出てもらう必要がある」と。
患者と話せば説得できます。医師と話せば説得できます。でも彼らの前に立てていないんです。患者は医師の前に立っています。だからマーケティングのリードを得て、これらの患者に医師を説得してもらい、このテストを使ってもらうことはできないでしょうか。
それは功を奏して、約5人に1人が反応してくれるようになりました。現在のインサイドセールスディレクターは、基本的に各患者と30分から45分電話で話して、患者に私たちのテストについて教えていました。医師がこう言うだろう、こう違うんだ、と。それが、1、2人の優秀な営業チームメンバーを実際に参加させるために必要だったことだと思います。彼らは本当に牽引力がある会社にしか参加したくないですから。
最先端のラボ施設の構築
販売の問題を解決すると、規模を拡大し始め、最終的に2022年にこの最先端のラボを建設しました。訪問中、ラボですべてがどのように組み合わされているかの舞台裏ツアーを受けました。
これが処理の開始地点です。テストサンプルを受け取ったら、ラボ情報管理システムにログインして、5日から7日間のプロセスを通じてサンプルを追跡する必要があります。1日に数千のサンプルを処理する際、サンプルの同一性が保持されるようにしたいんです。
あそこにあるのは実際の生の血液サンプルですか?患者から直接来たものですか?
あれは患者から直接来た実際の血液サンプルです。そして本当に素晴らしいのは、これが実際に私たちのすべてのプロセスのボトルネックになったことです。それでAIとコンピュータビジョンを組み込んでこれを加速させなければなりませんでした。そして、コンピュータビジョンとAIを組み込んだプロジェクト全体の完全な再設計を行いました。これが「60秒でアクセッション」と呼ばれるプロジェクトです。
つまり各ファイルを人間が扱うのに60秒かかるということですか?
はい。情報がシステムに入力されたら、最初のステップは実際に遠心分離することです。とても速く回転させて、血漿と血球を分離します。私たちが話していたcell-free DNAは、この上層の血漿にあります。これらの液体ハンドリングロボットをプログラムして、その層を見ることができる光学系を持たせ、血漿だけを取り除きます。
これが私たちの試薬製造ラボです。ここで独自のQCT、定量的カウンティングテンプレートを作成し、すべてのサンプルに追加してバイアスを測定し、最後にそれらを除去できるようにしています。
この施設だけを使って、年間約200万件のテストまで拡大できると考えています。それは基本的に、3人に1人の赤ちゃんが私たちのテストでテストされることになります。
シーケンシングの魔法
これは標準的な見解だと分かっていますが、実際にこのように行われていると初めて聞いた時、私には魔法のように思えました。なぜなら、実際にすべての液体を1つの液滴に混ぜるんですよね。
はい。
そして何らかの方法で1000人の患者サンプルをすべて一緒にシーケンシングする。
はい。
そして何らかの計算上の魔法を使って、どれがどれだったかを把握する。
はい。基本的には、それらを組み合わせる前に、それぞれのシーケンスに、そのサンプルに属する特定のシーケンスでマーキングするようなものです。だからデータを見た時、そのバーコードを見るたびに、そのシーケンスがこの患者のものだと分かるんです。
これがラインの終わりですよね。サンプル処理の最後のステップです。この後はすべて計算処理です。
はい。この後はすべて計算処理です。ラボディレクターがいて、遺伝カウンセラーがいます。遺伝学は複雑なこともあるので、1つのサンプルを適切に報告するために、20人で議論することもあります。同時に、大多数のサンプルはハッピーパスにあります。基本的に結果が何であるべきか分かっています。だからそれらは自動的に分析されて出ていきます。
がん検出への展開
今日、BillionToOneは出生前遺伝子検査だけではありません。浮遊DNAを検出する同じ核心技術は、液体生検として知られる血液検査を通じてがんを検出するためにも機能します。彼らは2023年にこのがん検査の初期バージョンを商業的にローンチし、2つの市場で同時に実行する能力を証明しました。
会社の1年目に、実際に計画を立てたんです。出生前遺伝学から始めて、次に進行がんに行き、それから早期がんに行くという形で。
そして今、そのステップ2にいるんですね。
はい。それがステップ2でした。
cell-free胎児DNAとcell-free腫瘍DNAの間には根本的に違いがなく、同じ技術を両方に適用できることに気づきました。だからこそ、正しい問題、正しいミニマムバイアブルプロダクトを選択することが非常に重要だったと思います。もし腫瘍学の方から始めていたら、初期の商業化の成功を達成するのははるかに困難だったでしょう。その成功によって、新しいテストを構築し、既存のテストを改善するためのリソースが得られたんです。
患者への実際の影響
すべての科学が実際の人々にとって何を意味するかを示すような患者のストーリーを共有してもらえますか?
本当に印象に残っている患者のケーススタディは、私たちのがん製品から来たものです。これは40代のかなり若い方で、転移性大腸がんを患っていて、治療の選択肢がほぼ尽きかけていました。ホスピスに入ろうとしているところで、もうその時点では治癒を目指しているわけではありません。
私たちのNorthstar Selectテストを使ってこの方を検査することになりました。その患者の血流中にあった腫瘍DNAでマイクロサテライト不安定性を特定したことに基づいて、この方が免疫療法と呼ばれる治療に適格であることが分かりました。これは少し最後の手段のような努力でした。なぜなら、すでに腫瘍の検査を行っていて、腫瘍検査からはこのタイプの療法が効くという兆候がなかったからです。
しかし、腫瘍が多くの異なる場所に転移していたため、おそらく生検が行われた正確な場所にはたまたまその変異がなかっただけで、がんの他の部位にはあったんです。
それでこの方は免疫療法を受けることになり、本当に目覚ましい効果がありました。医師は患者の反応を「がんが溶けていく」と表現することがあります。患者さんは非常に良好で、今日まで医師は私たちの結果に本当に感銘を受けていて、今ではほぼすべてのがん患者から血液検査を送ってくれるようになりました。
すごいですね。
独特な採用戦略とチーム構成
あなたたちは積極的に採用していますよね。BillionToOneチームの他のユニークで興味深い側面について話してもらえますか?
私たちが実際に科学者を雇う方法の一つは、学際的なチームを構築しようとしているのではなく、実際には学際的な人を探していると言うことです。一人の科学者の中にその反復サイクルを持つことで、彼らが行う作業が桁違いに加速されることが分かりました。
実際、非常に小さな研究チームを持っています。基本的には、学際的な科学者であるプリンシパルインベスティゲーターに、2、3人の研究アソシエイトからなる小さなチームがいて、彼ら全員がDavidと私に直接報告し、製品全体のエンドツーエンドの開発を担当しています。彼らの反復サイクルがとても速く、私たちに報告しているので官僚主義に阻まれないため、それができるんです。だから基本的に私たちが彼らのブロックを解除できます。
毎週、そうしたR&D科学者たちと多くの時間を過ごしています。これは興味深い構造を作り出していて、大きな会社の中に多くのスタートアップがあるようなものです。それぞれが製品を所有し、どんどん良くしていきます。
将来のビジョンと3ステッププラン
最後に将来について話したいと思います。2018年という早い時期に、あなたたちは会社のこの3ステッププランを立てていました。出生前検査、進行がん、そして早期がんという。これはTeslaの超秘密計画に似ていますか?RoadsterからModel 3へと進む3ステッププラン。この類推について考えたことはありますか?
似ている部分があります。おそらく主な違いは、私たちは医療分野にいるので、構築するすべてのテストを誰にでもアクセス可能で手頃な価格にする必要があったことです。でも、より大きく大きな市場に参入していくという観点からは、ここで取ってきたアプローチは非常に同じです。
あなたたちは最も資本集約的でない製品から始めました。それをライブにして商業化しました。それから、そこからのリソースを使って、より高価で困難な、より大きな市場の製品をローンチすることができました。それが今あなたたちがいる場所です。ステップ2のようなもので、進行がんです。ステップ3について話してもらえますか?
ステップ3は基本的に、ステージ1、2のがんと診断された患者に同じ技術を使うことです。彼らは治癒目的の集中的な手術を受けます。問題は、これらの患者の約20%に実際には顕微鏡レベルの残存物が残っていて、スキャンでは検出できないことです。
私たちの技術で、この顕微鏡レベルの残存腫瘍DNAを検出できると考えています。実際にはステップ4さえあります。顕微鏡レベルのDNAを検出して、それが実際にがんであると言えるなら、それは健康な患者や一般集団でそれらを検出できるのと同じ技術的問題です。それががんスクリーニングの最終的な目標です。
もし年に一度みんなをスクリーニングして、この小さなグループの人々が早期がんを持っていると決定的に言えるなら、素晴らしいことです。なぜなら、そうした腫瘍は、広がる前に、手遅れになる前に除去できることが多いからです。
聖杯への挑戦
これは業界が追い求めてきた聖杯のような科学的達成の一つです。なぜ他の誰もこれまでそれができなかったんですか?
リソースが限られていることは、時として非常に役立つんです。最初から早期発見を解決したいと思ったら、このステップバイステップのアプローチなしでは、1ドルの収益も生み出さずに10億ドル以上を調達しなければならなかったでしょう。初めての創業者として、それは絶対にできないことが分かっていました。
最大の出生前の問題を解決するだけでも、達成したことを非常に誇りに思うでしょう。しかし私たちの技術の素晴らしいところは、ステップバイステップのアプローチを可能にし、何百万人ものがん患者の問題を解決できる場所に到達でき、過去100年間で起こった中で最大のがんへの影響を与えられる可能性があることです。
私たちには「プレッシャーは特権である」という言葉があります。ここに来る人々は、挑戦に取り組みたいからです。医療を変えることは難しい。医療を変えようとしながら、これだけ速く成長し、しかも利益を上げているというのは、さらに難しい。
だから私たちは、会社に参加すれば、おそらくこれまでやったことの中で最も難しいことの一つになるだろうと、みんなに非常に明確にしています。でもここで達成することを非常に誇りに思うでしょう。そして今、上場したので、これらの従業員は簡単に引退できるはずですが、引退していません。それは、彼らが本当に成長のため、挑戦のため、そして自分たちがやっていることを愛しているからここにいるということを示していると思います。
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