ゲノム不安定性と老化の関係について、世界的な権威であるヤン・ヴィジェ教授が詳細に解説する。老化の根本原因として体細胞変異の蓄積に注目し、DNA損傷と修復エラーが加齢とともに蓄積されるプロセスを説明する。教授は2016年にNature誌で人間の最大寿命は115歳に限定されるという論文を発表し、大きな議論を巻き起こした。しかし最新の研究では、DREAMと呼ばれる複合体を阻害することでDNA修復能力を向上させ、寿命延長の可能性が示唆されている。DNA修復システムの複雑さ、組織による変異率の違い、長寿者における稀な遺伝子変異の役割など、老化研究の最前線について包括的に語られている。
ゲノム不安定性と老化の本質
もし老化が本当に体細胞変異によって引き起こされているのであれば、それで終わりです。私たちはそれを決して修正できません。不可能なことであり、私たちは基本的に常に最大寿命のところで行き詰まったままになるでしょう。つまり、私たちが2016年にNature誌で論文を発表したことをご存じかもしれませんが、そこで私たちは基本的に人間の寿命には115歳という自然な限界があると主張しました。そして私たちは基本的にそれを既存のデータセットに関する人口統計学的研究から導き出しました。
それについては非常に大きな議論がありました。しかし多くの人々は非常に失望しました。彼らはそれを信じられませんでした。なぜなら彼らは、老年学やそういったことすべてについて多くの話があるので、私たちが人間の寿命を延ばし始めることができるとても楽観的だったからです。そして今、私たちはそれに対して冷や水を浴びせたようなもので、まあ、忘れてください、これで終わりだからと言ったわけです。
つまり、私たちが人間の最大寿命を改善したという証拠は全くゼロです。はい、私たちは平均寿命を改善しました。明らかにそうしました。人々は今、過去よりもはるかに年をとって健康を維持する機会を持っています。そして多分私たちはまだそれを改善できるかもしれません。ただし、それについても私は疑問を持っていますが。しかし確実に、私たちはその限界を突破することはできません。
こんにちは、ヴィジェ博士。あなたはアルバート・アインシュタイン医科大学の遺伝学部門の教授であり学部長です。モダン・ヘルスパンへようこそ。そして今日はご参加いただきありがとうございます。どういたしまして。ここにいられて嬉しいです。ありがとうございます。
ゲノム不安定性とは何か
ヴィジェ博士、あなたの研究ではゲノム不安定性とそれが老化に与える影響を見ていますが、まず始めに、ゲノム不安定性とは何か定義していただけますか?
はい。まあ、今日ではほとんどの人がおそらく知っていると思いますが、あなたの遺伝子はゲノムの一部です。ゲノムは非常に大きく、もちろん30億の構成要素からなり、二倍体ゲノムであれば実際には60億になります。そしてそれは遺伝子と、それらの遺伝子に影響を与える他の多くのコードを含んでいます。これらの遺伝子はどれくらい活発なのか、あるいはそもそも活発なのか、といったことです。
さて、ゲノム不安定性とは、そのコード、私たちが配列コードと呼ぶものに変化があるときのことです。そしてそれらの変化は起こります。それは自然なことです。つまり、細胞から細胞へとそのようなゲノムを複製することは非常に難しいのです。細胞が分裂するとき、ゲノム全体を複製しなければなりません。そして、新しい世代を生み出さなければならない生殖細胞では、それがさらに複雑かもしれないということは想像できるでしょう。だから確実にそこにはエラーがありますが、DNAへの物理的および化学的損傷も多くあります。
食物を通じて、空気を通じて、すべてを通じて露出する非常に多くの因子があるため、絶えず切断が起こっています。例えば放射線がありますが、放射線に露出していなくても、常に少しのバックグラウンド放射線があり、それは避けられません。そして歯医者に行ってX線を撮ることを考えてください。もちろん非常に少量ですが、それでも合計すると積み重なります。
そしてあなたの体内には非常に自然な因子があります。私たちはそれをフリーラジカルと呼んでいますが、それは生きること、呼吸すること、エネルギーを使うことの正常な副産物です。そしてそのフリーラジカルと呼ぶものは、もちろん非常に低濃度ですが、それでもDNAに切断やその他の塩基への損傷を引き起こす可能性があり、それらは修復される必要があります。
実際、多くの損傷があります。私たちは今、1細胞あたり1日あたり10万の損傷、私たちがそれを病変と呼びますが、つまり切断や塩基を損傷した何らかの付加物があるかもしれないことを知っています。それは膨大です。だから本当にあなたはそれで非常に速く衰えるでしょう、もし私たちが素晴らしいDNA修復システムを持っていなかったら。それらは非常に速くゲノムの損傷部分を切り取って、新しいものを入れます。
しかしあなたが想像できるように、そこでもエラーが起こります。だからこれらすべてのエラー、ゲノムの複製中のエラー、だけでなくその修復中のエラーも、それらはコードにランダムな変化をもたらします。それが突然変異です。そしてそれが私たちがゲノム不安定性と呼ぶプロセスです。
そしてこれらの突然変異のいくつかは非常に小さいものです。1つの塩基対、正しいものに対する1つの間違った塩基対です。しかしそれらは非常に大きなものもあり得ます。例えば、DNAに二重鎖切断があるとき、つまりDNA分子の両方の鎖が同じ点またはほぼ同じ点で切断されているとき、そして細胞内にそのような二重鎖切断が複数あるとき、間違った末端が互いに結合する可能性があり、今度はあなたのDNAに時には非常に大きな変化が生じます。そしてそれは影響があります。
突然変異とがんの関係
さて、私たちはそれが影響だと知っています。なぜなら非常に長期にわたる研究が今、がんが突然変異によって引き起こされる病気であることを確実に証明したからです。細胞の成長に関与する遺伝子に偶発的な突然変異があり、突然その細胞は成長し始めます。まあ、それはそうすることになっていません。それはあなたの肺などにあって、あなたの肺に機能を与えることになっているそこにじっとしている細胞かもしれません。しかし今、それは遺伝子にこの突然変異を受け取ります。それは特性を変化させ、そこであなたはがんの始まりを得ることになります。そしてそれががんが発生する仕方です。
さて、もちろん他の多くの加齢関連疾患がありますが、私たちはそれらも突然変異によって引き起こされるかどうか本当には知りません。しかし今、それが実際にそうである可能性があるというますます多くの証拠があります。そして通常の老化プロセス、つまり機能のゆっくりとした退化、機能とあらゆる種類のプロセスのゆっくりとした低下、それも実際にDNA突然変異によって引き起こされる可能性があるという証拠もあります。
さて、それは全く新しい仮説ではありません。1950年代に、それが提案されました。つまり、ワトソンとクリックによってDNA分子が発見されてからわずか数年後、それはすでに提案されていました。ああ、これが突然変異です、なぜなら今私たちは遺伝子がどのように見えるか知っているからです。私たちは決してそれを知りませんでした。人々はそれがタンパク質かもしれないと推測していました。何でもあり得ました。しかしそれから彼らはそれがどのように組織化されているか知りました。これがDNAです。
DNAは各細胞の核の中にあり、生殖細胞の中にもあります。だからそれはあなたの特性、あなたの個人的な特性が親から子供たちへどのように伝達されるか、そしてまた細胞がどのように機能を与えるかです。それで当時の賢い科学者たちは気づきました、ねえ、しかし私たちは今、突然変異が起こることを知っています。
私たちは実際、それをすでに以前にも知っていました、実際、DNAが何であるかさえ知らなかったとき。私たちは、例えば放射線に暴露された動物でランダムに起こるある種の遺伝可能な変化があることを知っていました。私たちはそれがDNAだとは知りませんでしたが、あるいは私は「私たち」と言いますが、私はもちろんそこにいませんでしたが、しかしそれは、まあ、起こりうる遺伝的変化であると仮説が立てられていました。
そしてワトソンとクリックがDNA分子を発表したとき、彼らは考えました、ああ、でもそれがそれです。それはDNAの変化にすぎません、そしてこれらの人々は考えました、しかしそれはあなたのすべての体細胞で起こりうる、そしてそれはおそらく老化プロセス中に蓄積する、だからそれは老化プロセスを引き起こすに違いない、だからこれは基本的に人々が老化自体が突然変異によって引き起こされると仮説を立て始めた最初の時です。そしてその後、人々はがんが実際に突然変異によって引き起こされることを発見しました。がんは加齢関連疾患です。
ただし、あなたが知っているように、ほとんどの人が知っているように、幼い子供たちががんになることがあります。それは非常に悲しい話ですが、起こります。それは実際非常にまれです。がんは老人の病気です。だからそれから仮説を立てることは難しくありません。見てください、あなたの体細胞には突然変異のこの継続的な蓄積があります。
あなたはそれを避けることはできません。エラーはエラーです。あなたはそれについて何もすることができません。まあ、多分私たちはこの議論で後でこれに戻るでしょう。多分ですが、当時それは可能だとは考えられていませんでした。だから今、あなたには突然変異蓄積のこの避けられないプロセスがあります、だから進行中のゲノム不安定性、そしてそれが今、多分がんだけでなく、機能の喪失やあらゆる種類の他の加齢関連疾患、例えば心臓病のような疾患も引き起こします。
だから本質的にそれがこのバックグラウンドストーリーです。そこには掘り下げるべきいくつかのことがあります。
DNA損傷と突然変異の違い
だから1つのこと、ちょうど要約すると、DNA損傷は体細胞変異と同じではありません。だからDNAの突然変異は。全く正しいです。それはしばしば科学者によってもなされる間違いです。ところで。だからそれは非常に一般的な間違いです。だからDNA損傷は、それはゲノムへの損傷で、それが起こります、そして突然変異は、その損傷が塩基対の変化につながる場合です。それは全く正しいです。
そして突然変異は、細胞分裂中にDNAをコピーするときに、またはDNA損傷の修復中になされるエラーによって引き起こされます。その通りです。オーケー。
あなたが見ているものは体細胞の突然変異的変化ですか、それともDNA損傷ですか、あるいは両方ですか?
まあ、今、すでに非常に長い間、私は突然変異だけに焦点を当てています。しかし私が学生だったとき、私はDNA損傷についても多くの作業をしました、そして修復プロセスについても。しかし今、私たちは完全に突然変異に焦点を当てています。そしてそれは私がこの研究を始めたときのことでした、それは今では非常に長い間前のことで、1980年代と1990年代でしたが、その時には突然変異を測定する方法はありませんでした。
つまりDNA損傷、私たちはそれを測定できると思っていました。私は「私たちは思っていました」と言います、なぜならそれも非常に難しいことが判明したからですが、突然変異については、私たちはそれらを検出する方法はないと思っていました。なぜならそれらは非常にまれで、そしてもちろんそれらは細胞ごとに異なって起こるからです。だからもしあなたが肝臓の一部を取るか、または血液サンプルを取って、バルクからDNAを抽出するなら、あなたはそれが薄まるのを見るでしょう、あなたはそれらの突然変異すべてを見ることはないでしょう、多くの突然変異があり得るとしても、それらはすべて細胞ごとに異なるので、あなたはそれらを見ることはありません、方法はありません。
今、私たちは実際にそれを見ることを可能にした最初の方法を開発しました。それは私たちが開発したマウスモデルでした。私はここで詳細には立ち入りません、それはそれほど重要ではありませんが、私たちは常にこれを直接やりたかったのです。
単一細胞解析による突然変異の測定
だから人間の細胞サンプル、血液サンプルまたは肝臓サンプルを取って、そこからDNAを抽出して、それから老化中に起こるランダムな突然変異を測定します。そしてこれをするために私たちは単一細胞法を開発しました。なぜなら私はちょうど突然変異はまれで、細胞ごとに異なると言ったからです。1つの細胞は数千の突然変異を持つことができますが、別の細胞は数千の他の突然変異を持っています。それらは同じではありません。それらは非常にまれに同じであることができますが、通常は決してそうではありません。
あなたは想像できます、私はちょうどゲノムが合計60億塩基の長さだと言いました。だから突然変異には、突然変異の多くの機会があります。だから2つの異なる細胞が同じスポットで全く同じ突然変異を得る可能性は非常に非常に小さいです。だからそれはあなたにそれを測定することがどれほど難しいかを教えてくれます。
しかしあなたが単一細胞を取るとき、あなたはすべての突然変異を見つけるでしょう。あなたがその単一細胞のゲノムを正確に配列決定でき、それをいわばバルクゲノムと比較できるとき、それであなたはそれを得ました。あなたはそれをする方法を見つけます。さて、それは明らかに非常に非常に難しく、私は詳細には立ち入りませんが、私たちはそれを開発することに成功し、他の人々もその後。
そして、それで私たちは人間の肝臓から、人間の肺から、人間の骨から、血液から、皮膚細胞から複数の細胞を配列決定し始めました。そして基本的にそれらのサンプルを若い人々、中年、そして老人から取りました。そして私たちはすべてのケースで、すべてのケースで突然変異が上昇するのを見ることができました。生後1日の個体、新生児では、私たちが見つけた突然変異は細胞あたり数百でした。
しかしそして私は今、小さな突然変異について話しています、1塩基対のような。しかしもしあなたが例えば70代の人の肝細胞を見たなら、私たちは細胞あたり8000のそれらの突然変異を見ることができました。だから突然変異にはかなり劇的な増加があります。
私たちはある意味でそれを私たちのマウスモデルから知っていました、なぜなら私たちはマウスで非常に似たことを見つけたからです。しかしマウスでは私たちは決して細胞全体を配列決定できませんでした。私たちはそれができませんでした。それは間接的なシステムでした、選択可能なマーカー遺伝子と私たちが呼ぶものでした。それはここではそれほど重要ではありません。
しかし今、人間では私たちは初めてそれを本当に非常に明確に見ることができました、すべてのそれらの突然変異が蓄積することを。しかし今、もちろん次の質問は、それは十分ですか?それは本当に老化プロセスを説明できますか?それは今、ある意味大きな大きな質問です。
はい。そしてそれについてどこにあなたはいますか?つまり突然変異の増加と老化の間の因果関係を示すことについて、そうですよね?
突然変異と老化の因果関係
まあ、これまでの証拠は間接的なだけです。がんが年齢とともに指数関数的に増加しているという事実と、突然変異も増加しているという事実は、明らかに印象的ですが、再び証拠はありません。だからあなたはまず、突然変異が本当に老化、加齢関連の機能低下を引き起こすことができるという証拠を持つ必要があります。
今、私たちがクローン的に増幅された突然変異と呼ぶものがあります。私はそれを言及すべきです、なぜならそれが今本当に多くの研究の焦点だからです。だから細胞に偶発的な突然変異があるとき、しかし何らかの理由でその突然変異が細胞に成長の優位性を与えるとき、ちょっとがんに似ていますが、本当にそうではありません、それはがんではありませんが、細胞は拡大することができます。それはまた単に偶然にその細胞が娘細胞を持ち、それらが生き続け、それから彼らも娘細胞を持つということもあり得ます。だから彼らはすべて同じ突然変異を受け継ぎます。
だから今、あなたは組織で多分30%、多分10%、多分20%のすべての細胞が同じ突然変異を含む状況を得ます。さて、それはその突然変異が何をしているかによりますが、その突然変異は何らかの有害な効果を持つことができ、そして今それは組織の重要な部分です。
だからそれは組織のその部分が機能不全であることを意味することができ、それはもちろん老化の原因であり得ます。そして今、それがある種の肝臓疾患のような老化のある種の疾患で見つかっているという証拠があります。しかし私たちはまだこれの始まりにいます。だからそれはある意味最初のものです、私たちがそれを低くぶら下がっている果実と呼ぶものです。
さて、私たちが数回提案し、それに対するいくつかの証拠を見つけた、より一般的な仮説があります。それは、あなたがゲノムをランダムな突然変異で氾濫させ始めるとき、それには明らかな効果がないということです、なぜなら細胞はまだ細胞だからです。それはまだ多かれ少なかれ同じに見えます。それはそれがすることになっていることをしていますが、それはもうそれをそれほど効率的にはしていません。
なぜなら非常に多くの突然変異があるからで、それらは遺伝子が互いに話す方法に有害に影響を与え始めます。すべての細胞は特定の機能を実行しなければなりません。神経細胞はあなたの思考を助けなければなりません。もちろんそうではなく、それはすべてのそれらの信号をそこで活発になる必要があるあらゆる種類の体細胞に伝達しなければなりません。そしてあなたは感染症と戦うのを助ける必要がある血液細胞を得ました、などなど。
だからそのような機能を実行するために、あなたは1つの遺伝子でそれをすることはできません。私たちはおそらく、まあ多分20000の活性遺伝子、潜在的に活性であり得る遺伝子を持っています。そしてすべての異なる細胞で、多分、わかりません、20%、多分30%のそれらの遺伝子がそれぞれの組織で働いています。それらには異なる遺伝子が活性です、なぜならもちろん彼らは自分自身の機能を持っているからです。
さて、これらの遺伝子はどのように機能しますか?まあ、彼らは互いに話さなければなりません。彼らは基本的に島にいるのではなく、ゲノムの多くの他の部分があって、それらに信号を与え、それらを活性化または不活性化するのを助けます。おそらくすべての分化した組織、肺細胞、腎臓細胞では、多分ゲノム全体の10%が重要です。
私たちは常に言います、あるいは一部の人々は言います、まあ、ゲノムのほとんどは役に立たないと。まあ、それはおそらく本当ですが、しかしそれでもゲノム全体のせいぜい1%だけがすべて遺伝子ですが、しかし多分10%はコード、それらの遺伝子が機能を与えるために重要な配列です。
さて、あなたは想像できます、したがって、もし数千の突然変異が蓄積し始めるなら、時折それらはその10%の一部に当たるでしょう。それは避けられません。だからそれはそれらが遺伝子自体に影響を与えないかもしれないことを意味します、それはわずか1%なので、それほど速くは。しかし確実にそれらはこれらの遺伝子がすべてのこれらの調節因子によってどのように影響を受けるかに効果を持つでしょう。したがって細胞がどのように機能するか。それは機能を完全に不活性化しないでしょう。だから細胞はすぐには死にません。
それはまだそこにあり、それはまだ機能しています、もう良くはありませんが。さて、あなたはそれが老化のように見える方法を見ます。これは正確に老化が何であるかです。老化は人々が突然52歳のときに倒れて死ぬようなものではありません。いいえ、あなたはそれが徐々に徐々に徐々に退化するのを見ます。
良い例は温度制御です。数年前のフランスの熱波で、高齢者の話がありました。彼らは家に車で帰るか、タクシーで家に帰ります。彼らは車から降りて、玄関まで歩きます。それが大きな家だとします。それは少し遠いです。だから彼らは数分間歩かなければなりません、そして熱波があります。だから彼らは温度を調整できないのですか?はい、できますが、若い人々よりもはるかに遅いです。これは非常によく知られています。
突然彼らは倒れます、彼らはそれのために倒れて死にます、彼らはもう自分の温度を維持できません。もうそれを下げることができません。さて、温度制御は非常に複雑です。それは複数の細胞、複数の遺伝子、したがって複数の調節的相互作用によって決定されます。
だからあなたはそこでさえ微妙な変化がどのように、あなたが言うでしょう、まあそれはそれほど悪くはないですよね?いいえ、しかしあなたの機能をわずかに減少させるのに十分であり得ます、そして今あなたははるかにより影響を受けやすいです。それが老化です。あなたはそれを多くの機能で見ます。免疫応答を考えてください。免疫応答は高齢者でまだ機能します、若い人々ほど良くはもうありませんが。
科学的進歩のペースについて
だからこの種のモデルを私たちが今まとめたものは、確実に老化を説明できますが、今あなたは私に尋ねるでしょう、それがそうであるという証拠はありますか?いいえ、私たちは持っていません。そしてそれもある種の警告信号であるべきです。科学はしばしば誇大宣伝されます。私はなぜそうなのか理解できます、もちろん人々は研究のためにもっとお金が欲しいからですが、私たちは私たちが成し遂げる進歩を誇張すべきではありません。進歩は本当に遅いです、そしてそれは遅いべきです。
つまり、これらは私たちが扱っている単純な問題ではありません。つまりさあ。つまりこれは本質的に私たちがどのように年をとるかという質問です。まあ、つまり私たちはそれを数千年間ある意味で研究しています、つまり私たちは常に老化を克服しようとしてきました。だからそれはそれは単純な質問ではありません。
だから私たちが来年または10年後または多分100年後でさえも答えを知ることを期待しないでください。しかし私たちが進歩を遂げないということではありません。私たちは非常に多くの進歩を遂げます。つまりそれを見てください。今、私たちが単一細胞のすべてのそれらの突然変異を非常に正確に見ることができ、単一分子でさえも見ることができるという事実を見てください。今、私たちはさらに高度な方法を持っています。
だから私たちはこれらすべてのことができます。そして今、多分、わかりません、もしあなたが私に尋ねたいなら、私たちはそれについて何かできますか?私たちは確実にそこに到達するでしょう。だから私は申し訳ありません、私は、私は、私はあなたに質問を与えたくはありませんが、私は個人的に、あなたはすでに想像できます、それはもちろん私たちにとって重大な問題です、非常に大きな関心事です。
突然変異率の加齢による変化
突然変異の速度、突然変異の率も年齢とともに増加しますか?だから明らかに時間の経過とともに突然変異の数のように増加しますが、私たちが年をとるにつれて増加は増加しますか?
ええ、それは非常に良い質問で、それは明らかに私たちがすぐに見ようとするものです。もしあなたが私たちの論文を見るなら、そして私はあなたにそれをするように頼みませんが、しかしあなたはこれらすべての異なる個々の細胞が若い人々から老人からあるのを見るでしょう。
さて、もしあなたがそれを見るなら、あなたは明確に平均して年齢とともに突然変異のこの増加があるのを見ることができます。しかしもしあなたが2回目にそれを見るなら、あなたは決定点の雲を見ます。だからこれらすべての細胞は互いに異なっています。私たちが探していたものは正確にあなたが言うことです。
私たちはある意味期待していました、まあ期待は言葉ではないと思いますが、ある意味多分期待していました、増加が指数関数的であるのを見ることを、私たちががんで見るものと非常に似て、そうではありませんでした。言い換えれば、最初はそれは非常にゆっくり進んでいますが、それからあなたはそれがより速く、より速く、そしてより速くなるのを見ます、そしてそれはあなたがあなたのDNAを修復する能力を失うという可能性によって説明され得ました。
だから修復が指数関数的に悪化するなら、あなたはより多くのエラーがなされ、あなたはより高い突然変異率を得ることを想像できます。だから突然変異率は年齢とともに増加することができました、正確にあなたが私に尋ねるように。さて、私たちはそれに対する明確な証拠を持っていますか?まあ、答えはいいえです、この膨大な変動のために。
しかし技術的に言えば、あなたは知っています、あなたが論文を発表するとき、人々はあなたに質問をするでしょう、これは線形プロセスですか、それとも指数関数的ですか?そして私たちの論文の少なくとも1つまたは2つでの答えは、それは実際に指数関数的でした。だからそれは突然変異率が実際に年齢とともに増加するように思われ、それはDNA修復プロセスの活動を見始めた人々と一致するでしょう。
私は実際、過去にそれもしました、そしてDNA修復が実際に高齢者では若い人々よりも少ないこともあり得ることを示しました。だからそれはその仮説に合うでしょう。しかし再び、その質問への答えはまだ完全には明確ではありません。
突然変異の主要な原因は何ですか?それは単にDNA修復の失敗ですか、それとも他の理由がありますか?
ええ。まあ、2つの主要なプロセスがあります。1つは単に細胞が複製しなければならないということです。それらは分裂しなければなりません。だからあなたはすべての細胞分裂中にすべての細胞でゲノムをコピーしなければなりません、特に発達中の初期に。もちろん多くの細胞分裂が進行しており、したがって多くのエラーもなされているに違いなく、あなたは初期に多くの突然変異が起こるのを見るに違いありません。
さて、それがそうであるという証拠があります。しかし私の仮定は、初期の胚はそれを防ぐための多くの安全装置を持っているに違いないということです。だから多分それがしていることは、それはそれらのすべての突然変異が起こることを許すということです、なぜなら細胞分裂は重要だからです。すべての組織が生成されなければなりません。
しかしそれからおそらくそれは、一種の予防措置として、あまりにも多くのDNA損傷を持つ細胞を殺す傾向があるようなプロセスを持っています。なぜなら、最初に多細胞生命が出現したとき、そのプロセスが適所になかったと仮定しましょう、そして突然変異が非常に速く蓄積していたので、基本的に動物たちは死にました。だからそれは非常に速い選択です、彼らが死ぬからではありません。
だから今、生殖細胞に偶発的な突然変異があり、それがあまりにも多くのDNA損傷があるときにその細胞の自己殺傷プロセスを突然キックさせる遺伝子を彼らに与え、そして突然、最も多くの突然変異を持つ可能性がある細胞、すべてのDNA損傷を持っていた細胞が殺されたので、より多くの細胞が突然変異なしで生き残ることができました。
だから私はちょうどあなたにそれがどのように機能し得るかの例を与えます。だから、だから発達中にしたがって、突然変異は確実に起こりますが、明らかにそれほど多くはありません、さもなければ私たちは私たちはそれを見たでしょう。つまりだからそれはそうではありません。
さて、再び老化中に、私がちょうど言ったように、DNA修復が悪化するかもしれないという証拠があり、したがってより多くの突然変異があるかもしれません。それが突然変異の第2の原因です。最初は基本的にゲノムをコピーしなければならないときの自然なエラーで、第2はDNA損傷の修復中のエラーで、それも年齢とともに変化し得ました。
だからそれらが突然変異の唯一の2つの原因です。理論的にはあなたは全染色体が失われる場合があると主張できます。さて、それらはそれらは複製中のエラーではありませんが、それらは細胞分裂中のエラーです。なぜなら染色体は細胞が分裂するときに分離されなければならず、間違いがなされるとき、偶然にそれらはきちんと2つの娘細胞に分割されませんが、1つが2つを得て、他のものは特定の染色体の何も得ません。
染色体レベルの突然変異
だからあなたは私たちが異数性と呼ぶプロセスを得ます。だからあなたは染色体を失うか、1つを得ます、それは体細胞分裂中に起こりますが、生殖細胞中にも起こります。例えば、あなたが染色体21の3つのコピーを持つとき、ダウン症候群を考えてください、そこにあなたは生殖細胞にそのようなエラーを持っています。だからそれも突然変異です、それは実際突然変異です。
もう1つの非常によく知られた染色体突然変異はY染色体の喪失です。多くの男性、私はすべてではないと思いますが、しかし彼らの多くは、彼らの血液中でY染色体を失います。それは非常に長い間前にすでに示されました、なぜなら私たちは非常に長い間、1960年代以来すでに染色体を分析することができたからです。だからそれは骨髄細胞または血液細胞ですでに気づかれました。
あなたは男性で彼らがY染色体を失うのを見ることができます、そして今明らかにあなたは主張するでしょう、まあY染色体はそれほど重要ではないですよね?だから彼らは1つなしでできるのです、まあ明らかに彼らはできますが、それは非常に一般的な加齢関連効果だからです。ところで、血液中のY染色体の喪失は、あなたが男性の血液でそれを測定し、あなたが彼らが老化して病気になるのを見るとき、あなたがY染色体を失うほど、死亡率が高く、がんを含むある種の疾患の頻度が高いという証拠があります。だからこの種の突然変異にはある種の重要性があります。
それはちょうど突然変異です。それは全染色体です。私は言いました、あなたは塩基対だけでなく、染色体の全部分、または全染色体さえも持つことができます。そしてだから体細胞のゲノム不安定性のレベルと死亡率の間にはある種の相関関係があります。
だからこの染色体的またはゲノム不安定性がより多くあるほど、死亡率が高いです。今、私たちは私たちはそれを研究しています。私たちは本当にそれが何を意味するか、そしてそれの背後にあるメカニズムが何であるかを知りません。なぜそれがそのようになっているのか?私たちは推測できますが。
DNA修復システムの複雑さ
DNA修復システムは年齢とともにどのように変化しますか?ええ。ええ。それはどのようにそれはどのように機能しますか?そしてまた私は多くのエネルギーを必要とすると思います、そうですよね?だから正確に正しいです。はい。はい、そうです。
まず第一に、多くのDNA修復経路があります。あなたは1つの単純な修復経路について話しているのではありません。それは非常に複雑で、良い修復システムを持つために重要な多分多くの多くの遺伝子があります。だからだから生命はもちろんそれを非常に重要と考えます。
これがまたなぜそれが高度に保存されているかです。だからあなたは多かれ少なかれ同じを見ます、まあ同じではありませんが、細菌と人間で非常に認識可能な修復プロセスを見ます、そして彼らは本当に驚くほど似ています。だからもしあなたが進化の歴史を振り返るなら、DNA修復はおそらく最初の実際のシステム、選択された形質の1つでした、それのためになぜならあなたはそれを必要としたからです。
ある程度、あなたはある意味それを理解できます、なぜなら非常に初期の生命体、主に私たちがそれらを原細胞と呼ぶものは、本質的に非常に小さなゲノムを持っていました、あなたはおそらく最初はRNAゲノムについてさえも話しているでしょう、それはちょうど非常に小さいですが、あなたはそこに多くの情報を詰め込むことはできません、だからそれらは非常に単純な細胞でしたが、進化が続き、自然選択における継続的な突然変異があったとき、それらは創造しました、まあ、それは間違った言葉ですが、しかし偶然にそれはより複雑な生命体が現れました、そして彼らはその情報を運ぶより大きなDNA分子を持っていました。
さて、あなたは多くのDNA損傷があるとき何が起こるか想像できます。まあ、あなたはそれを維持できません。だから、DNA修復がそれが実際に機能することを確実にするために非常に非常に早期にキックインしました。だからこれがなぜ、あなたが言ったように、非常に多くのエネルギーがあなたのゲノムを維持することに費やされるかです。そしてそれは次に、もちろん、そして私はこの議論の最初にそれを言いましたが、非常に多くのDNA損傷があるからです。
人々は常にDNAが非常に安定した分子であるに違いないと考えます。しかし私たちは今、それは全くそうではないことを知っています。DNAは安定ではありません。それは遺伝情報の担体として非常に適しています。さもなければそれはその目的のために選択されなかったでしょう。しかしそれは生理学的条件下で不安定です、呼吸、より高い温度、多くのDNA損傷。
しかし私たちはDNA修復を持っており、私が言ったように、それは非常に最初からそこにありました。だから今、あなたはあなたはすべてのその損傷を非常に非常に速く、時には数分で修正できます。あなたが再び人間のDNA修復について話しているとき、あなたは多くの異なるプロセスについて話しています。あなたは私が言ったように異なるタイプの損傷を持っています。
損傷のほとんどはかなり小さいです。それは一本鎖切断のようなもの、または少しの塩基損傷があります。そして私たちが塩基除去修復と呼ぶプロセス、それ自体ですでに非常に複雑です。それは多くの多くの遺伝子によって制御されていますが、それは非常に速くキックインし、多かれ少なかれ数秒で、そして確実に数分で修復プロセスはほぼ完了します。
さて、他のプロセスもあります。私たちがヌクレオチド除去修復と呼ぶものがあります。例えば、もしあなたがビーチにいて、あなたのあなたの皮膚がすべてのその日光を受けるなら、それはあなたのDNAの2つの隣接する塩基の間に融合のようなものを作ります。私たちはそれをチミンまたはシトシンダイマーと呼びます。それらはそれらは一緒にリンクします、それは良くありません。そしてそれはあなたに、かさばるショーのようなものを与えます。それはあなたのDNAのかさばる付加物として現れます。だからあなたの酵素はそれを認識できます。
彼らはそのような不規則性についてゲノムを継続的に監視する特定の酵素を持っており、それはそれをすぐに拾います。それはその領域を切り取って、新しいものを入れます。私たちはそれをヌクレオチド除去修復と呼びます。しかしそれは、それが完了するのに何時間もかかることができます。それは私たちが実際に持っている最も遅い修復プロセスです。しかしそれはそれは時間です。だからあなたはすでに想像できます、今それは第2の主要なプロセスです。
もう1つあります、二重鎖切断修復、おそらく非常に非常に重要です、なぜなら二重鎖切断は非常に有毒だからで、あなたは単一細胞に複数を持つことができます。だからここであなたは他のゲノムを使用する非常に複雑なプロセスが必要です。あなたは二倍体細胞に2つのゲノムを持っています。あなたは知っています、それはすべて二倍です。
それはそれを修正するためのテンプレートとして他のものを使用します。なぜならここに重要な情報があるからです。あなたが二倍体細胞を持っている限り、あなたは常にテンプレートとして他の染色体を持っています。だから一方に損傷があるとき、あなたは元のコードが何であったか知るのを助けることができる他のものを持っているので、あなたはそれを修正できます。
だからこそ突然変異は一旦起こると不可逆的です、なぜならあなたは元のテンプレートを失うからです。突然変異が作られたら、エラーは修復プロセスによって作られたら、それは今、そこに続けてあります。それはコピーされ、コピーされ、コピーされます。あなたは元のテンプレート、それが元々どのように見えたかを失います。
今、これさえも私たちは確実には知りません。理論的にはあなたは主張できます、まあ細胞は賢いです。多分彼らは何らかの種類のテンプレートを隠しています。さて、それは私の意見では少しファンタジー物語ですが、しかし私はちょうどそれを言います、なぜなら私たちがここで話していることの複雑さを強調するためだけです。私たちがすべてを知っているわけではありません。私は私たちがここで知られるべきもののほんの一部しか知らないと思います。
だから、だからここに私たちはいます。そして今、私は主要なもの、おそらく主要なものであるDNA修復プロセスのいくつかだけを言及しましたが、他にも多くあります。だから今、彼らは老化中にどうしますか?まあ、あなたはすでに想像できます、ある意味であなたの酵素、あなたの修復酵素が、自分自身が老化するとき、言い換えれば、突然変異のために変化を受けるとき、突然変異の蓄積があるときではなく。
それらはまた修復プロセス自体に影響を与えるでしょう。それならもちろん、それは修復が年齢とともに本当に少なくなる方法を説明できました。もしあなたが私に私が何を考えるか尋ねるなら、私は言うでしょう、まあ、修復プロセスが老化中に多く低下することはありそうにないように思えます、なぜならそれらはあまりにも重要だからです。
もしもしあなたが大きな問題を持っているなら、あなたはすでにそれを見ることができます、もし1つの修復プロセスが欠陥があるなら、例えば私はちょうどUV修復プロセス、ヌクレオチド除去修復を説明しました。私たちがそれらを色素性乾皮症と呼ぶ疾患があります。それらは彼らがヌクレオチド除去修復に欠陥を持って生まれた患者です。
さて、もしそれが起こるなら、彼らはこれらの紫外線光誘発病変を修復できず、彼らは皮膚がんを得ます、非常にひどいので、彼らは皮膚がんのために非常に非常に速く死にます。さて、もちろん私たちはすべてそれを知っています。だから彼らは保護されています、私たちは彼らは決して外に出ません、彼らは決して太陽に露出しません。だから彼らは今、かなり長い間生きることができます、そして、そして私たちが今見るものは、彼らが加齢関連症状を発症することです、神経系の問題を含めて。
さて、これは他にも当てはまります、なぜなら修復欠陥によって引き起こされる他の多くの人間の疾患があるからです。だからだからこれはあなたの質問を強調します、DNA修復は超重要です。もしあなたが本当に1つの経路に1つの問題しか持っていないなら、あなたはひどい病気を持ちます、もしあなたが幸運なら、なぜならもしあなたが幸運でないなら、あなたはすでに死んでいるからです。あなたは生き残ることができません。
しかし、しかし彼らは疾患を引き起こします。それらはまたがんプロセスです。人々は多くのがんを得ます。DNA修復経路の欠陥によって引き起こされる結腸がんタイプもあります。だからあなたはがんを非常に非常に早期に子供として得て、あなたは死にます。だからだから修復は本当にものすごく重要で、それが欠陥があり、あなたが生き残るとき、あなたは老化プロセスを模倣する病気を持ちます。
さて、それは老化が突然変異によって引き起こされるという議論ではありません、なぜならそうかもしれませんが、しかしそれは老化がこの場合DNA損傷によって引き起こされるという議論です。DNA損傷は私たちが常に言うように、老化の基礎となる主要な原因、主要な普遍的な原因である可能性が非常に高いです。
私は常に老化を1つの原因に帰属させることに躊躇しています、なぜならそれがそうである可能性は非常に高くないからです。とにかく起こるであろう多くのプロセスがあり、それはDNA損傷とは何の関係もないかもしれません。しかしもしあなたが1つの因子、本当に生命において普遍的で老化の普遍的な原因であり得る1つのプロセスを定義したいなら、それは実際、私の意見ではDNA損傷です。DNA損傷はそれから突然変異、がんの原因、他の疾患を引き起こすことができます。それはまた多分転写に影響を与えることもできます。
だから酵素があなたの遺伝子を読んでタンパク質を作る速度。だからあなたもそれを尋ねました。それが年齢とともに低下するかもしれないという証拠はありますか?そしてはい、それがそうであるというある証拠があります。私の友人で協力者の1人、オランダのヤン・ホークマ、彼は実際それで有名です。そして彼はDNA損傷の蓄積があることに気づきました。
私は今、突然変異について話しているのではありませんが、実際のDNA損傷です。DNA損傷の段階的なゆっくりとした蓄積があり、あなたはそれから転写する酵素が、最初にメッセンジャーRNAを作り、それからタンパク質を作るためにコードを読む酵素が、実際に少し遅くなっているのを見ることができます、そしてそれもあなたにとって良くありません。
だからあなたはこれが私たちがそれをDNA損傷代謝と呼ぶものがどれほど複雑かの別の例を見ます。
組織による突然変異率の違い
すべての異なる組織はDNA損傷を受け、同じ速度で突然変異を得ますか、それともそれはある種異なりますか?それは優れた質問です。それは本当です、私たちは短い答えは私たちはちょうど知らないということです。しかしあなたは想像できます、そして私たちはある意味でそれを結論します、私たちが突然変異蓄積における非常に明確な組織の違いを見るという事実から。
私たちは人間で突然変異を見ます。私は私たちの単一細胞アッセイを使うことについて話しているのではありません。私たちは突然変異が人間の肝臓で最も速く蓄積するのを見ます。それらは人間の肺でそれほど速くありませんが、それでも比較的速く蓄積します、そしてそれから彼らは非喫煙者よりも喫煙者の肺ではるかに速く蓄積します。
私たちは2年前にそれを論文で発表しました。だからそれは非常に明確です。さて、もしあなたが例えば血液細胞を見るなら、私たちは彼らはまだ明確に突然変異を蓄積しますが、他の組織よりもはるかに遅いです。だから明確に組織特異性があります。それは何を意味しますか?
さて、異なる可能な説明。肝臓は高い速度で突然変異を蓄積するかもしれません、なぜならそれは解毒器官だからです。だからあなたが例えば、例えば薬のような体に友好的でない分子を持っているとき、あなたがそうすることになっていない薬ではないので、それらは常に肝臓で解毒されると言いましょう、肝臓はなんでも、あなたが何か悪いものを得たときはいつでも解毒されます、それから肝臓で毒が解毒されます、しかし肝臓はしたがってまたかなり多くのDNA損傷を作ります、だからそれは私たちが肝臓で最も多くのDNA、DNA突然変異が蓄積するのを見る理由を説明できます、なぜなら最も多くのDNA損傷があるからです。だから多くのDNA修復がなければなりません。多くのエラーがなければなりません。そしてそこにあなたがいます。あなたはより多くの突然変異を持ちます。
さて、しかしそれはまた少し奇妙です、それならなぜ肝臓細胞は血液細胞よりもそれほど多くの突然変異を維持することがより良くできるのか?まあ、オーケー、肝臓、肝臓細胞、それらは私たちが倍数体と呼ぶものになる傾向があります。だから彼らは全ゲノムを倍増させます。
だから1つのゲノムだけではなく、彼らは2つ持ちます、彼らは申し訳ありません、もちろん彼らは常に2つ持ちます、なぜなら彼らは二倍体だからです、しかし今、彼らは二倍体ではありません、彼らは四倍体です、だから彼らはそれを倍にします、そして時々八倍体でさえも、だからだからあなたは仮説を立てることができます、それはそれは進化によってなされる、または進化はそれのために選択したのです、なぜなら今、突然変異、突然変異の効果はそれほど深刻ではないからです、なぜなら今、もしあなたが突然変異を持っているなら、あなたのゲノムの一部だけが影響を受けます、そうではありません、なぜならあなたはまだ多くのきれいなコピーが残っているからです。
だからそれは肝臓が倍数体である理由かもしれません。あなたはあなたは言うでしょう、なぜ彼らはそれをそれほど複雑にしているのか、なぜなら彼らは彼らは実際単により良い修復プロセスを選択できるからです。はい、できました、しかし多分それは進化的に言えばエネルギーの点でより安いです、基本的にあなたのゲノムを倍にすることを作るために。だから多分それが肝臓がそれをした理由です。
だから今、血液、血液での突然変異は非常に重要かもしれません、なぜなら血液で起こることは、私が温度調節について説明したことに少し似ているからです。血液細胞、リンパ球、彼らはあなたの免疫応答を制御しなければなりません。それは多くの多くの遺伝子が互いに相互作用し、そしてシグナル伝達をすることを必要とする非常に複雑なプロセスです、だからこれは非常に複雑です、だからあまりにも多くの突然変異があるとき、そして私はある種以前に例を与えました、あなたがあなたのゲノムを突然変異で氾濫させるとき、あなたはそれをかなり深刻にすべてのそれらの複雑なプロセスに影響を与え始めるかもしれません、そしてあなたはそれと干渉するかもしれません。
だから多分進化は単に血液細胞が、あまりにも多くのDNA損傷があるときはいつでも細胞を殺す非常に速いメカニズムを持つために選択しました、なぜならあまりにも多くのDNA損傷があるとき、あまりにも多くの突然変異もあるでしょう、なぜなら突然変異は修復または複製中のエラーによって引き起こされるからです。だから今、これらの血液細胞、彼らはその方法で自分自身を保護します、そして私たちはしたがって突然変異のより遅い蓄積を見ます。
それは本当ですか?私は知りません。私たちはちょうど基本的にこれがそうであると推測します。しかしそれはありそうにないことではありません、なぜなら私たちはリンパ球が私たちがアポトーシス、プログラム細胞死と呼ぶものに対して非常に簡単なトリガーを持っていることを知っているからです。だから実際、プログラム細胞死、あなたの細胞の自己殺害は、肝臓細胞よりも血液細胞でより頻繁です。
それは私がちょうど仮説を立てたことの証明ですか?本当にそうではありません。しかし私たちはまだ近づいています。あなたは知っています、それは常に科学では難しいです、なぜなら人々は常にそれに対する確固たる証拠を望み、私たちはそれをどのようにするか正確に知っているからです、なぜなら私たちはそれをどのようにするか訓練されてきたからです。
しかし他方で、単に比較的簡単な確実な方法を逃れる非常に複雑な生物学的プロセスがあります。進化理論はそれらの1つです。人々は常に主張します、まあ、あなたは知っています、進化理論に対して多くの証拠があります。実際、それは実際本当です。あなたはあなたはそれを主張できます。しかしながら、私たちは進化理論が正しいと完全に確信しています。
なぜそうですか?なぜならそれを支持するあまりにも多くの証拠があるべきだからです。それが他であり得る方法はないほどの膨大な量の証拠。それに対するそれらのすべての議論、あなたは容易にそれらを特定の例外に持ち帰ることができます。そしてあなたは知っています、生物学は物理学ではありません。物理学はすべてが鉄の法則に呼ばれるところの非常に難しいプロセスです。生物学は非常に柔軟です。
生物学を常に適用可能な法則で捕らえることはほとんど不可能です。常に例外があるでしょう、そしてこれがあなたが見るものです。常に例外があります、それは環境に依存します、それは種に依存します、それは条件に依存します。だからあなたはそれについて考える必要があります。だから私たちが私たちの理論を構築するとき、最初に仮説、それから徐々に物事がどのように機能するかについての私たちの理論、それからそれもまた非常に良い方法です。
だからあなたはますます多くの多くの証拠を蓄積し始めます、そして今あなたは言うことができます、まあ、私たちは今、それを証明するための1つの単純な実験を考え出すことができますか?いいえ。なぜできないのか?なぜなら全体の話があまりにも複雑だからです。常に例外があります。だからあなたはジグソーパズルを徐々に埋める必要があります、そしてそれからあなたはある時点で、私たちが進化論のために知っているように、あなたは知っています、他の説明はありません。これがそれです。
DNA修復の改善と寿命延長
しかし再び、人々があなたに質問をして、彼らがええ、しかしこれとこれについてはどうですか?と言うとき、あなたは言います、ええ、それは本当です。しかしあなたは言います、あなたはこれとこれとこれをすることができます。だから議論は始まりますが、全体的にこれは専門家の問題であり、私はまた進化生物学者ではありませんが、しかし私はそれがその話であることを知るのに十分にそれについて読んでいます、そしてそして私たちは私たちは皆それを知っています。
老化もそのようなものです。老化は同様に複雑なプロセスのようなものです。だから私の意見でもこれが私たちが老化を解決する方法です、非常に多くの証拠を蓄積することによって、ある時点で私たちはちょうどそれが何であるか知ります、そして今私たちはそれについて何かすることができます。
修復を改善するか、何らかの方法でゲノムをより良く保護することが健康寿命を延長するという証拠はありますか?マウスの試験か何かのような?
それは優れた質問です。まあ、はい、証拠があります。私たちはちょうど発表しました、まあそれは主に私の同僚ヴェラ・ゴルビノヴァです、私たちは3人のシニアが論文にいたので、私は彼女と非常に密接に協力しました、しかし彼女は本当にあなたがそれについて質問をしたいときに行く必要がある人ですが、論文はちょうど出ました。そこで私たちは、私たちが知っている最長寿命種が、まあ最長寿命種の1つですが、ホッキョククジラは、それが非常に良いDNA修復システムを持っているためにそれほど長く生きているという証拠を提供します。
さて、それはDNA修復が老化速度を制御するシステムであるという証拠ですか?いいえ。しかしそれは非常に魅力的です、そして再び、あなたが例えば突然変異率を見るとき、そして私たちは異なる寿命を持つ異なる種の体細胞でそれをしました。もしあなたが例えばマウスを比較するなら、それは実験室で約3年間生きることができます、そして私たちはネイキッドモールラット、これもげっ歯類ですが、それは40年ほど生きることができますが、色素性乾皮症を見ます、それから私たちは、ネイキッドモールラットにははるかに少ない突然変異、自発的突然変異があるのを見ます、マウスには。
そしてあなたが治療をするとき、あなたはネイキッドモール細胞を取り、あなたはそれらを変異原で処理します、そしてそれからあなたはどれだけの突然変異が誘発されるか見ます、わずかな突然変異だけが誘発されます、一方マウスでは突然変異の洪水が誘発されます。だからそれはあなたに、ネイキッドモールラットの修復プロセスがマウスよりもはるかに良いことを教えてくれます。
他の人々、イギリス、サンガーセンターのグループ、イニゴ・マルティンコレーナ、彼もところで体細胞突然変異について働いている良い人です、インタビューするのにも良い人です。彼はかなり知っています。彼はこれをはるかに大きなスケールで示す非常に良い論文をNature誌に発表しました。
彼は異なる寿命の多くの異なる動物種を見て、彼は突然変異率が長寿種でより遅いことを非常に明確にします。だから私たちはその証拠を持っています。しかしあなたが言うように、それは相関関係です。だから因果関係ではありません。因果関係は、もし私たちが修復を上方制御できることを示すことができ、それからマウスが今3年ではなく6年生きていることを示すことができるならです。私たちはそれをすることができますか?それは決してなされたことがありません。
だから今存在する、または人々が取り組んでいる、ゲノムを保存するのを助ける介入はありますか?
まあ、ええ、明らかなものはもちろん、私はちょうどあなたに喫煙の例を与えました。もしあなたが喫煙するなら、あなたの肺はタバコの煙の全体の束の変異原に露出されます。そして私がちょうどあなたに言ったように、私たちは喫煙する人々の肺にはるかに多くの突然変異を見ます。だからそれはあなたに、あなたが喫煙しないか、他の変異原に自分自身を露出しないとき、そしてある食事を使おうとすること、一部の人々はフリーラジカルのようなDNA損傷因子を制限できると主張するでしょう。
私は私はそれについて非常に懐疑的ですが、ところで、しかし一部の人々はその議論をするでしょう。それからそれはある意味低くぶら下がっている果実ですが、それはあなたの質問に答えていません、そしてそれはまたそれをするつもりはありません。
さて、人々はDNA修復に関与する遺伝子を過剰発現させ始めることを必死に試みますが、私はすでに修復プロセスに関与する非常に多くの遺伝子があると言及しました。だから今、あなたは1つの遺伝子を過剰発現させ始めます。
DREAMとDNA修復の新発見
あなたのDNAのDNA損傷の一部のようなかさばる形を認識するであろう遺伝子を仮定してください、このUV誘発ピリミジン損傷のような。だからそれらの酵素は今、より高いレベルに発現されます。だから彼らは非常に速く切断し始めます。さて、彼らが何かを見ると思うときはいつでも、バン、彼らはそれを切断します。良くありません。いいえ、あなたはより多くのDNA損傷を得ます、少なくありません。
さて、そのような多くの例があります、あなたがそれをするとき、あなたは個々の修復遺伝子を過剰発現させ始めます、効果は実際にネガティブであるか、効果はゼロです。あなたはそれがなぜそうなのか理解できます。再び私は1つのDNA修復遺伝子のようなものはないと言いました。それらの多くがあり、その活動は器官または組織に応じて変わることができます。それは年齢レベルに応じて変わることができます。
それは多くのことを変えることができます、環境、それが何であれ。だからそれはあなたがそれをすることを助けるつもりはありません。私たちが必要としているのはマスター制御因子、ある種の魔法の遺伝子で、これらすべての修復プロセスを制御するつもりのものです。だからもしあなたがそのマスターコントローラーを操作できるなら、それからDNA修復はより良くまたはより悪くなるでしょう。
もちろん、今、非常に最近、それが実際にそうである可能性があるという証拠が現れました。私は私はある意味それを言います、なぜなら私はちょうど仕事から電子メールを得て、私たちが実際にそれがそうである可能性があることを示すいくつかの結果を得たからです。私は1秒後にそれに戻るでしょう。
さて、数年前に発見された複合体があり、それはDNA修復と何か関係があったからではなく発見されましたが、それは細胞周期に関与していました、それはまたDNA修復に非常に関連しています。だからそれは細胞がサイクルしているかどうか、つまり分裂しているか、またはそれらがそれをしていないときを制御できます。
さて、私たちはそれをDREAM複合体と呼びます。それは略語D R E A Mですが、私たちはそれを明らかにドリームと呼びます。それは美しい名前です。だから今、ドイツの私の良い友人で協力者の1人、ビョルン・シューマー、彼は1年か2年前にNature誌のジャーナルの1つで論文を発表しました。そこで彼は線虫で、彼は線虫が彼の好きなモデル生物です、彼が基本的にその複合体を阻害しているとき、それから修復プロセスが上昇していることを示しました。それらは増加します。
彼は多くの異なるDNA修復酵素の発現レベルが今上昇している、同調して増加しているのを見ます。それらはすべてちょうど同じことをしています。だからDREAMはここである種のマスター制御因子であるように思われました。さて、彼はまた生殖系列を見ました。さて、生殖細胞では、DREAMは活発ではありません。それは機能しません。だからそれは奇妙に思われましたが、そうではありません。
DREAMがオフのとき、あなたは非常に良いDNA修復を持ちます。だから生殖細胞は非常に良いDNA修復を持つことが知られています。さて、私たちは生殖系列と幹細胞と比較して分化細胞と比較して突然変異率を比較しました。私たちはまだそれを発表していません。まあ、肝臓で少し。
私たちは幹細胞でより低い突然変異率を見ます、生殖細胞では最低です、まだ突然変異がありますが、もちろん私たちは生殖細胞に突然変異があることを知っています、それが進化が機能する方法です、しかしそれは分化した細胞よりも約10から100倍少ないです。さて、あなたはある意味なぜそうである可能性があるか想像できます、私たちは私たちは生殖系列にあまりにも多くの突然変異を持つことはできません、なぜならさもなければ種は絶滅するでしょう。
だから生殖細胞は非常に積極的に保護されなければなりません、そして彼らはそうです、そしてDREAMはオフです。だから私たちはそれから結論できます、DREAMがオフのとき、それは良いですが、私たちは分化した細胞でDREAMがオンであることを知っています、私は私はここで少し単純化します、しかし私はそうしなければなりません、さて、それから彼がビョルンが線虫細胞で分化した細胞でDREAMを阻害し始めるとき何が起こりますか。
だから彼は分化した細胞を生殖細胞に少し似せます。彼はDNA修復が上昇するのを見ます。だから分化した細胞、通常の体細胞は生殖細胞のようになります。だから彼らはより良い修復を持ちます。そして彼は今また知っています、私は彼がそれを発表したとは思いませんが、しかし私は私は彼が私がそれをあなたに話すことで私に怒らないことを確信しています、彼はこれらの線虫が今実際により長く生きていることを発見しました。それは線虫です。だから人間に外挿することは非常に難しいです。
しかしそれにもかかわらず、今、私たちは彼と非常に密接に協力します。だから私たちの推論はこれです、彼が今マウスモデルを作ったとき、ところでマウスモデルで彼はDREAMをスイッチオフしました。だからこれはマウスです、今、そしてマウスは正常です、明らかにそれは正常に生まれ、それはまだ若いです、今、しかし彼は彼が組織を持っていることを示します、そしてDREAMはオフです、機能しません、だからそれはより良い修復を持つべきです。
だから今、彼は私たちに送りました、彼は私たちに組織を送り、突然変異を探すように頼みました。私たちは今、それらのDREAMオフマウスで突然変異率が実際に通常の対照マウスDREAMオンよりも低いことを示すことができますか?そして私がちょうどあなたに言ったように、私は今朝この電子メールを得ました、私たちの最初の結果、そして再びこれらはある意味実際彼らは最初の結果ではありません、それらは第2の結果です。私たちは常に最初にパイロットをして、それからそれを示します。
そして私たちは実際、彼がマウスでDREAMを阻害するとき、突然変異率の小さな減少を見ます、それは非常に明確です。ここにはDREAMを阻害することがすべてのあなたの修復プロセスを増加させており、明らかにまた、ほんの少しだけですが、突然変異頻度を減少させているという明確な証拠があります。私たちはこれを発見した唯一の人たちですか?いいえ。
実際論文があります、私たちはちょうどそれを実際見つけました、実際ビョルンが私たちに送ってくれました、トレイ・イドカーによる、これもマウスモデルで、異なるマウスモデルです、そしてそれはbioRxivにあるので、それはまだ発表されていませんが、公に利用可能です、そして彼はまた突然変異率の非常に小さな低下を発見します。
だからこれらがすでに2つの独立したグループなので、オーケー、どちらもまだ査読されていませんが、しかし私たちはそれを互いに完全に独立して異なるマウスモデルで発見します。だから私にとって、私はそれについて非常に興奮しています。私はそれがすべて本当だとは言いません。私たちはまだ確認する必要がありますが、私はそれが私たちが体細胞でDREAMをいじることができ、それから多分DNA修復を増加させるだけでなく、突然変異負荷を減少させることができる可能性について非常に興奮しています。
私たちはDREAMが何をするか知っていますか?そしてそれをオフにすることは何か否定的な影響を持ちますか?
ワオ、それはもちろん良い質問です。ビョルンが彼のマウスモデルを作ったとき、彼はそれらが生き残らないことさえも期待していました。それらは生きて生まれないだろう、しかし彼らはそうしました、そして彼らは完全に正常に思われます。
さて、なぜそうなのですか?まあ、あなたがこの種のプロセスで通常であるように、これは非常に複雑です。細胞サイクリング、細胞分裂とDNA修復をある意味制御する多くの因子があるかもしれず、私があなたに言ったことは、私たちが持っている効果は本当に小さいです。
だからそれは多分10%のようなものです。それは多分10%低いです、20%かもしれません。だから私たちは私たちは明確にそれを測定できました、それは有意ですが、それは小さいです。だから私たちは本当に知りません、それが生命にとってどれほど重要であることが証明されるか。線虫では明らかにそうです、しかしそれはマウスでもそうであり得ますか、彼のマウスはより長く生きるでしょうか、あなたは知っています、これはすべて非常に刺激的なものです。
だからあなたは正確に正しい瞬間に私たちを呼びました、なぜなら私はこれについて決してこれほど興奮したことがなかったからです、なぜならあなたが私にこれを多分5年前に尋ねたなら、私はあなたにいいえと言うでしょう、私は言うでしょう、もし老化が本当に体細胞変異によって引き起こされているなら、それならそれで終わりです、私たちは決してそれを修正できません、それは不可能です、そして私たちは基本的に常に私たちの最大寿命のところで行き詰まったままでいるでしょう。
人間の寿命の限界に関する論文
つまり、私は知りません、あなたは私たちが2016年にNature誌で論文を発表したという事実をご存じかもしれません、2016年だと思います。ええ、2016年、私たちは基本的にそこで主張しました、人間の寿命には115歳の自然な限界があると。そして私たちは基本的にそれを既存のデータセットに関する人口統計学的研究から導き出しました。
それについては非常に大きな会話がありました、しかし多くの人々は非常に失望しました。彼らはそれを信じられませんでした、なぜなら彼らは非常に楽観的でした、私たちが人間の寿命を延ばし始めることができると、なぜなら老年学やすべてについて非常に多くの話があるからです。そして今、私たちはある意味、まあ、忘れてください、なぜならこれで終わりだから。
つまり、私たちが人間の最大寿命を改善したという証拠は全くゼロです。はい、私たちは平均寿命を改善しました。明らかにそうしました。人々は今、過去よりもはるかに年をとって健康を維持する機会を持っています。そして多分私たちはまだそれを改善できるかもしれません。ただし、それについても私は疑問を持っていますが。しかし確実に、私たちはその限界を突破することはできません。
さて、オーケー、ある程度それももちろん時期尚早です、なぜならあなたは決して明日または来年または10年後に何が発見されるか分からないからです。しかし、しかし私にとって、老化そのものをいじる唯一の方法は基準となるプロセス、基本的なメカニズムに行くことであるというのはかなり説得力があるように思われました。
そしてあなたと私が今すでに長い間議論しているように、これはDNA損傷と突然変異である可能性があります。そしてもしあなたがそれを遅くすることができるなら、ええ、それならあなたはおそらく生命へのその限界を多分、わかりません、130、150まで引き上げることができるでしょう。限界はどこですか?私たちはそれを知りません。
それは明らかに、まあ、虹の終わりにある金の壺ではありません。私たちが老化の基本的なメカニズムが何であるかを理解でき、私たちがそれをいじることができるとき。見てください、それならある意味、空が限界です。そして私たちは本当に、古代の錬金術師が達成したかったこと、不死を得ることに非常に近づいています。
さて、再び私は議論するタイプではありません。私の同僚のほとんどは、私が老化について常にあまりにもネガティブだと感じています。だから彼らは私が話すときに少し心配しています、なぜならまあ彼らは考えます、ああ神様、またこの男が、あなたは知っています、人はそれほど長くは生きられないと言い、そして老化はあまりにも複雑で難しすぎると言うつもりの。
ええ、しかしそれでも、つまり私は私は見てください、これを探求しましょうと言う最初の人になるでしょう、なぜなら多分私たちはそれをすることができるかもしれないからです、そしてそれからあなたが尋ねることができる他の多くの質問があります、そのようなことをすることは望ましいですか、倫理的にあなたは知りません。だからこれらについて考えることなので、これらすべてのプロセスがあります。
NADブースターとSIRT6の役割
DNA修復を助ける遺伝子、だから私は私は、SIRT6とサーチュインがこれらの、DNA修復を助ける2つの遺伝子であるといくつかあると思います。はい。だから、SIRT6とサーチュインの両方がNADを必要とするNADブースター、NADブースターを摂ることは、それらを高速化するでしょうか、それらの活動を増加させるでしょうか、そして彼らの活動を増加させることはDNA修復に何か違いを生むでしょうか?
ええ。ええ。いいえ、それはそれは良い質問です。さて、あなたはあなたはおそらくNADブースター、彼らが最近良い評判を得なかったことを知っているでしょう、しかしそれはほとんどすべてについてほぼ真実です。だから、公平にしましょう。つまり、あなたが考え出すものは何でも、それを批判する人々が常にいます。そして、そして、私は多分これらのことについて悲観的で常にネガティブであるという名前を持っているかもしれませんが、私は実際通常ポジティブです。
私は私は私たちがこれをさらに探求する必要があると感じます。さて、NADブースターはサーチュイン、SIRT6やSIRT1の活動に影響を与えることができますか?まあ、私は私は知りません。私は正直に知りません、そしてそれは私の分野ではありませんが、しかし私は知っています、私の友人で同僚のヴェラ・ゴルビノヴァが非常に明確に示したことは、SIRT6が二重鎖切断修復に関与しているということです。そして私は以前にすでにそれがどれほど重要かを言及しました。
だからSIRT6が実際マスター制御因子、それをミニマスター制御因子と呼びましょう、二重鎖切断修復だけのマスター制御因子である可能性があります。それはそうですか?私たちはまだ知りません。しかし彼女は非常に明確に、長寿種が、彼らはより良い二重鎖切断修復とより高いレベルのSIRT6を持つことを発見しました。だからここにもう1つの相関関係があります。
だからそれはあなたに、はい、それは確実に追求する価値がある道である可能性があると言います。そしてサーチュインは何らかの種類の長寿遺伝子として知られていますが、私たちがそれを正しい方法で深く研究するなら、確実に、もし私たちがそれを正しい方法で深く研究するなら、多分DNA修復を改善する1つのメカニズムであり得ます、そしてまた多分寿命を延ばすことができます。
それはありそうですか?私はまだそうは思いません、なぜなら、それによって影響されない他のあまりにも多くのDNA修復経路があるからです。そして彼らはそれから制限因子になるかもしれません。つまりそれは常にそうです、あなたはあなたは1つの可能な原因を取り除きますが、それからまだそこにあるあまりにも多くの他のものがあり、彼らは最終的にあなたは何も得られないことになるかもしれません。
さて、潜在的に、それはそれはまた私がDREAMについてちょうど言ったことでの危険です。理論的には、私たちは多分すべてのDNA修復プロセスに影響を与え、すべてのDNA損傷と突然変異を遅くすることができるかもしれません。さて、それはそれから寿命を著しく延長するでしょうか?まあ、それは確実にそれをする可能性を持っています。
しかしそれは、DNA損傷とは独立した他の老化プロセスがないことを意味するでしょう。そしてそれはありそうですか?いいえ。このように考えてください。今、DNA修復、DNA損傷がすべての種における老化の元の原因であると仮定してください。それは普遍的な原因でしょう。
それなら進化はそれを予測するでしょう、単にまあそれはもちろん話しませんが、しかし私が今進化のように振る舞う方法、あなたは知っています、それが進化が機能する方法です、それは効果を持つもののために選択します。それは言うでしょう、まあもし私たちがその人がその突然変異率が許すよりもはるかに長く生きることを可能にする何かのために選択するなら、有用性は何ですか、なぜならその人は死んでいるでしょう。
だから進化は決してあなたの死後に現れるであろう有益な何かのために選択しないでしょう、それはそれをしないでしょう。だからしかしそれは他の方向では異なりました、有害な効果があり、人生の後期に、またはあなたが通常すでに死んでいるであろう後に悪いことをしているある遺伝子があるであろうとき、進化は何もしないでしょう。それはそれをそこに座らせておくでしょう。
だからそれは、たとえあなたが老化の原因としての突然変異を中和するとしても、突然変異とは独立した他のプロセスの全体の束があるだろうことを意味します、それらは進化によって選択されませんでした。彼らはあなたのゲノムに固執しています。だから今、あなたはそれらのプロセスにも対処する必要があるでしょう。
あなたが持つことができる唯一の希望は、それらのプロセスがかなり簡単に修正できるかもしれないということです、一方DNA損傷はできません。だから私たちがDNA損傷を修正できるとき、私たちは他のすべての原因に行くかもしれません、そして彼らは比較的単純かもしれません。私たちはもちろん知りません、私は推測していますが、しかしそれは可能性です。
DNA修復改善の製薬アプローチ
あなたはDNA修復を改善するメカニズムを見ているバイオテック企業について知っていますか?つまり、だからDREAMは1つですが、現時点であなたはそれを遺伝学的にいじっていますよね?だからそれはそれは製薬的な解決策ではありません。
それは実際製薬的な解決策です。あなたはあなたは低分子薬によってDREAMを阻害することができます。あなたはあなたは制限しているDREAMのある構成要素と相互作用することによってそれをすることができます。そして私たちは実際、DREAMを実際に阻害するためにこれらの分子、これらの小さな薬を使い始める、そのような方向に沿った研究をすることを提案しました。
はい、あなたは正しいです。ビョルンはマウスモデルでそれを遺伝学的にしましたが、あなたはそれを製薬的にすることができます。しかしあなたの質問はそれをしている会社についてでした。まあ、私はそれをしている1つの会社しか知りません、そして、それはまた私の友人です。だから私は彼が私の友人だからそれを言っているのではありません。私は私はちょうどこれが私が私が考えることです。
彼はまた信者です、もし私がその言葉を使えるなら。それは実際良い言葉ではありませんが。しかしそれはある意味、彼が老化の原因としてのDNA損傷に興味を持っていると言いましょう。だから彼はまたそれに気づいています、DNA修復は改善されなければなりません。彼は大きな会社を持っています、まあバイオテック会社、大きな会社ではもちろんありませんが、しかし私は彼はそれは多くの地面をカバーしますと言いましょう。
彼の会社の名前はMatterと呼ばれます、物質のようなM A T E R、Matter Bio、そして彼の名前はクリストファー・ブラッドリーです。彼は老化研究に非常に非常に関与しています。彼は今私たちと働いて、私たちの非常に長寿の人間の全ゲノム配列決定を無料でしようとしています、私は「私たちの」と言いますが、しかし私はアインシュタインの私の友人で同僚のニール・バーゼライを意味します、彼は彼の全人生でこれらのセンテナリアンを集めてきました。そして今私たちは全ゲノム配列決定をしたいです、そしてクリスはそれのために支払うつもりです、彼は私たちのためにそれをしています。
しかし彼はまた他の会社を持っています。彼は基本的に3つの会社を持っています。1つはがんに焦点を当てています。もう1つは、私たちが開発した新しい突然変異法、突然変異検出法、単一分子アッセイを商業化しています。そして彼は彼は私の雇用主から技術をライセンスしました、そして彼は遺伝毒性学試験でそれを使っています。しかし彼はまたもちろん老化でそれを試験することにも興味を持っています。
しかし第3の会社は興味深いです。なぜならそこで彼はジョージ・チャーチと働いて、DNA修復を改善しようとしているからです、だからより少ない突然変異があり、したがってうまくいけばより少ない老化があります。彼はDREAMを通じてそれをしていません。少なくとも私が知っている限りではありません、私は私はその詳細を知りません。あなたはそれを理解するために彼と話す必要があります。
それはとにかく希望に満ちて聞こえます。ええ。ええ。ええ。そうです。
遺伝子多型とDNA修復
ちょっとした考え。だからこれらのDNA修復分子は本当に重要ですよね?まあ、遺伝子は本当に重要です。それらと関連したSNP、一塩基多型はありますか?そしてそれらをチェックしてもらうことは賢明でしょうか?
ええ、それはそれは良い点でもあります。さて、人々は過去にそれをしました。彼らはがんリスクをある意味予測するSNPを見つけようとしましたが、それはあまり成功しませんでした。そして理由は再びDNA修復が非常に複雑だということです。重要な非常に多くの遺伝子があり、あなたが知っているようにSNPは因果的ではありません。
それらは本質的に特定の遺伝子と形質に遺伝学的にリンクしています、私は形質と言うべきです、そしてそれは何も意味しないかもしれません。だからそれは決して本当にうまくいきませんでした。
さて、私たちがしてきたことは、私たちは大きなNIH資金提供の助成金を持っています、複数の研究者が、ニール・バーゼライもその一部であり、ヴェラ・ゴルビノヴァもその一部です。そこで私たちは、センテナリアンのような非常に長寿の人間のゲノムに濃縮されている特定の遺伝子における稀な遺伝子変異を見つけようとします。
だから私たちの推論は、まあもし遺伝的要素があるなら、そして私たちはそれがあることを知っています、そんなに年をとることの遺伝的要素があります、それなら多分私たちはこれらの稀な遺伝子変異がこれらのセンテナリアンで見つかることができるのを見ることができ、私たちはそれらが何であるか知ることができます。そしてそれが判明します、彼らすべてではありませんが、彼らの多くが実際ある意味でDNA修復に関与しています。
そして最もよく知られた例はSIRT6変異です。私たちは遺伝子変異を発見しました、再びSNPではありませんが、それは本当の突然変異です。だからそれは稀で、それは起こります、それはセンテナリアンゲノムに濃縮されています、そしてそれは実際SIRT6を改善するのを助けます。ヴェラはそれを試験しました。だから私たちは知っています、私たちはそれも発表しました。
だから私たちは知っています、はい、少なくとも極端な長寿、センテナリアニズムの一部。ええ、そこであなたはそれをDNA修復の稀な変異によって説明できます。しかし、そして私たちは今もちろんそれをフォローアップしようとしています、そしてそしてそれをより広い方法で試験します。しかしこれはこれは本当にそれほど単純ではありません。
再び、1つの大きな問題、そして私たちはこの助成金を資金提供してもらうことに膨大な問題がありました、それのためにですが、数です。はい。多くのセンテナリアンが今いますが、ほぼ十分ではありません。
あなたがゲノムワイド関連研究とSNPについて話すとき、人々はもう何千人もの人々について話していません。彼らは何十万人もの人々について話しています。まあ、私たちは私たちはそれほど多くのセンテナリアンを持っていません。だから、あなたはここの複雑さを見ることができます。だからこれが私たちが稀な変異に移った理由です。しかしそれでも私たちはそのアプローチのためにフレックを得ました。
だから私たちは他の多くの方法を考え出さなければなりませんでした、私たちがそれのために制御している方法と、だから、しかし、しかしそれはアプローチです、それは私たちが確実にする何かです。興味深いです、ええええ、それがそれがどのようにうまくいくか見るために。
オーケー、ヴィジェ博士。どうもありがとうございました。人々はどこであなたの仕事をフォローできますか?
研究のフォローと公共への責任
ああ、まあ、私たちは私は研究室のウェブサイトを持っていますが、私は告白しなければなりません、私はこの種の広報に非常に少ししか注意を払いません。私は何もそのようなことをしません。私は、ええ、ええ、私は私の出版物を持っています。それが基本的にそれです。私は私は私は好きではありません。まあ宣伝は私のものではありません。私は私は私の人々と私の研究をすることを好みます、そしてそれで終わりです。
そしてもちろん私は常に喜んで、今これのように。あなたは私にインタビューを頼みました。もちろん私は知っています、しかし私たちはそれをする必要があります。私たちは私たちは一般の人々にそれを負っています。彼らは私たちの研究に資金を提供しています。だから私がそれをしている理由です。
絶対に理解します。はい。あなたの研究が重要なことです。だから、そして今日あなたの時間を私と共有してくださってどうもありがとうございました。良かったです。
それなら私は私は投票に行くことができます、なぜなら私はそれをする必要があるからです。オーケー。ニューヨーク市長に投票します。重要でないわけではありません。重要でないわけではありません。
オーケー。オーケー。まあ、私はあなたを行かせます。だから、どうもありがとうございました。あなたと話せて素晴らしかったです。ありがとうございます。さようなら。
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