この動画は、内分泌系とは何かという基礎から始めて、ホルモンの定義、種類、受容体との相互作用、そして主要な内分泌腺の位置と役割を体系的に整理した解説である。視床下部・下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎、膵臓、生殖腺、松果体までを一気通貫で扱い、それぞれのホルモンが代謝、成長、ストレス応答、水分調節、生殖、睡眠にどう関わるかを明快に示している。さらに、負のフィードバックや日内リズムといった調節機構、甲状腺機能異常や糖尿病などの代表的な疾患にも触れながら、臨床での読み解き方までつながる構成になっている。
内分泌系とは何か
2人の患者がクリニックにやって来たと想像してみてください。1人は体重が減っていて、不安感が強く、いつも汗をかいています。もう1人は疲れ切っていて、体重が増え、寒がりで、ほとんど日常生活もままなりません。血圧は正常です。心音も正常です。身体診察でも明らかな異常は見つかりません。ですが、問題は心臓にあるわけではありません。肺でもありません。
脳に構造的な損傷があるわけですらありません。ほんの数ミリの組織が、化学的なシグナルを間違った量だけ放出していることが原因なのです。それが内分泌系です。内分泌系とは、化学シグナルを使って臓器同士が情報をやり取りし、体の働きや私たちの行動を形づくる器官のシステムです。
この動画では、まずホルモンとは実際に何なのか、何をもってホルモンと呼ぶのか、ホルモンにはどのような種類があるのかといった基本から見ていきます。
その次に、ホルモンがどのように細胞と情報をやり取りするのかを、受容体の種類に注目しながら見ていきます。そしてホルモンがどのようにしてさまざまな種類の作用を生み出すのかも確認します。
そのあとで、主要な内分泌腺を順番にたどっていきます。どこにあるのか、どのホルモンを分泌するのか、そのホルモンが何をするのかを見ていきます。
視床下部と下垂体、甲状腺と副甲状腺、副腎、膵臓、生殖腺、そして松果体を順にたどっていきます。
さらに最後には、内分泌系がどのように調節されているのか、とくにシステム全体の均衡を保つフィードバック機構について見ていきます。途中では臨床的な補足にも触れながら、それぞれの臓器に関連する内分泌疾患についても少し話していきます。
みなさんこんにちは。私の名前はTaimです。私は医師で、医学のさまざまなトピックを視覚的に理解しやすくするために、アニメーションの医学講義を作っています。このプレゼンテーションのPDF版やクイズ版が欲しい方は、私のウェブサイトで見つけることができます。学習に役立つように整理した動画講義もあります。
では、始めましょう。
ホルモンの基本
まずは基本から始めましょう。ホルモンとは一体何でしょうか。
ホルモンとは、内分泌細胞によって分泌される化学メッセンジャーです。こうした内分泌細胞が集まって内分泌腺をつくります。そしてホルモンは導管を通るのではなく、血流へ直接分泌され、循環を通って遠く離れた標的細胞へ到達し、特異的な受容体に結合して反応を引き起こします。
つまりホルモンとは、内分泌腺から血流へ直接分泌され、循環を通って遠くの標的細胞に届き、特定の受容体に結合して反応を引き起こす化学メッセンジャーです。
この定義には、いくつか重要な特徴があります。
まず第一に、ホルモンは血流の中に放出されます。これが、内分泌腺を外分泌腺と区別する点です。外分泌腺は、その産物を導管を通して分泌します。たとえば唾液腺は、導管を通して唾液を口の中へ分泌します。膵臓の一部は、導管を通して消化酵素を小腸へ分泌します。これが外分泌です。
一方で、甲状腺、副腎、下垂体のような内分泌腺には導管がありません。ホルモンを血液へ直接放出し、そのホルモンが全身を巡っていくのです。
第二に、ホルモンは遠く離れた標的細胞に作用します。これが、ほかのシグナル分子と区別される点です。
体内には化学シグナル伝達の主な形が実は3つあります。その違いはきちんと整理しておく価値があります。内分泌シグナルは、今まさに話しているものです。ホルモンが血流へ放出され、遠く離れた臓器へ運ばれます。たとえばインスリンは膵臓で作られますが、筋細胞、脂肪細胞、肝細胞など、ホルモンが作られた場所から遠く離れた臓器に作用します。
それに対して、傍分泌シグナルは局所的です。ある細胞がシグナル分子を放出し、同じ組織内の近くの細胞に作用します。炎症の際に放出されるヒスタミンは良い例です。近くの血管に作用して血管拡張を起こしますが、血流に乗って遠くの臓器へ行くわけではありません。
さらに自己分泌シグナルというものもあります。これは、細胞が自分自身に作用するシグナルを放出するものです。免疫細胞や成長・発生の過程でよく見られます。
ですから、ホルモンとは特に内分泌シグナルのことを指します。血液中へ放出され、離れた場所で作用するのです。
第三に、ホルモンは特異的です。ホルモンは全身の血流を巡り、あらゆる臓器のそばを通りますが、実際に作用するのは、そのホルモンに合う受容体を持つ細胞だけです。これは鍵と鍵穴の考え方です。
ホルモンは肺や心臓や腎臓のそばを流れていくかもしれませんが、その細胞に対応する受容体がなければ何の作用も起きません。正しい受容体を持った細胞だけが反応します。
第四に、ホルモンは非常に強力です。驚くほど低い濃度、しばしばナノモルあるいはピコモルの範囲でも作用します。
大量のホルモンは必要ありません。ごく少量でも大きな生理学的効果を生み出せます。これはシグナル増幅によるもので、この点はホルモンが細胞とどう情報をやり取りするかを説明するときに、もう一度出てきます。
ホルモンの3つの化学的分類
ホルモンは大きく3つの化学的クラスに分かれます。これは重要です。なぜなら、その化学構造によって、どのように作られるのか、血液中をどう移動するのか、標的細胞とどう相互作用するのかが決まるからです。
最初のクラスは、ペプチドホルモンとタンパク質ホルモンです。
これを分解して考えてみましょう。アミノ酸は基本的な構成単位で、いわばアルファベットの文字のようなものです。体が使うアミノ酸はおよそ20種類あります。そしてアミノ酸を鎖状につなげると、つなげる数によって呼び方が変わります。
2個から50個くらいのアミノ酸がつながった短い鎖はペプチドと呼びます。50個以上がつながって、より複雑な構造になるとタンパク質と呼びます。
したがって、オキシトシンやADHのような、数個のアミノ酸からなるペプチドホルモンがあります。一方で、インスリン、成長ホルモン、ACTHのような、より大きなタンパク質ホルモンもあります。
ただし、このクラス全体で重要なのは、ペプチドであれタンパク質であれ、水溶性だということです。つまり血液には容易に溶けるため、循環の中を移動するのに運搬タンパク質を必要としません。
しかし水溶性であるがゆえに、脂質からなる細胞膜は通過できません。したがって、細胞表面の受容体に結合する必要があり、それによって細胞内で一連の反応が引き起こされます。その仕組みは次のセクションで詳しく見ます。
第二のクラスはステロイドホルモンです。これらはすべてコレステロール由来です。たとえばコルチゾール、アルドステロン、テストステロン、エストロゲン、プロゲステロンなどがあります。
ステロイドホルモンは脂溶性なので、細胞膜を簡単に通過できます。まっすぐ拡散して細胞内に入っていけるのです。
ただし、水には溶けにくいため、血流中では運搬タンパク質が必要です。標的細胞に到達すると、膜を通過して細胞内、つまり細胞質あるいは核の中の受容体に結合します。するとホルモン-受容体複合体がDNAへ向かい、遺伝子転写を変化させます。
この過程はペプチドホルモンのシグナル伝達よりも時間がかかりますが、そのぶん作用は長く続きます。
第三のクラスはアミノ酸誘導体です。ペプチドホルモンのように多くのアミノ酸が鎖になったものではなく、1つのアミノ酸から作られます。そして、どのアミノ酸由来なのか、どう修飾されるのかによって、振る舞いが大きく異なります。
甲状腺ホルモンであるT3とT4はチロシン由来ですが、修飾を受けることで脂溶性になります。そのため、出発点はアミノ酸であっても、ふるまいはむしろステロイドホルモンに近くなり、細胞内へ入り、核内の細胞内受容体に作用します。
エピネフリンとノルエピネフリンもチロシン由来ですが、こちらは水溶性のままです。したがってペプチドホルモンのようにふるまい、細胞膜を通過できず、細胞表面の受容体に結合します。
さらに、たとえばメラトニンはトリプトファン由来です。これは細胞表面と細胞内の両方の受容体に作用し、睡眠と覚醒のリズムを調節します。
つまり、このクラスは混合型です。構造によって、ステロイドのようにふるまうものもあれば、ペプチドのようにふるまうものもあります。
この3つ、すなわちペプチド・タンパク質ホルモン、ステロイドホルモン、アミノ酸誘導体が主要な分類です。そして大事なポイントは、ホルモンの化学構造が、その受容体がどこにあるか、そしてどれくらい速く作用するかを決めるということです。
ホルモンはどうやって細胞と会話するのか
ホルモンが何か分かったところで、次はホルモンが実際にどうやって細胞とやり取りするのかを見ていきましょう。ここでの基本原則はひとつです。受容体がどこにあるかが、ホルモンの働き方を決めます。
受容体の位置は大きく2つあります。細胞表面受容体と細胞内受容体です。そして、どちらを使うかは、そのホルモンが細胞膜を通過できるかどうかで決まります。
まずは細胞表面受容体から始めます。これはペプチドホルモンやタンパク質ホルモンが使う受容体です。
インスリン、成長ホルモン、ACTHのようなペプチドホルモンは水溶性です。血液にはよく溶けますが、細胞膜の脂質二重層は通過できません。ですから細胞の外側、表面の受容体に結合する必要があります。
受容体に結合すると、受容体の立体構造が変化します。形が変わることで、細胞内で一連の反応が引き起こされます。ホルモンそのものは細胞内には入りません。ドアをノックすると、中へシグナルだけが伝わっていくようなものです。ホルモン自体は外側にとどまります。
細胞表面受容体にはいくつか種類がありますが、ホルモンで最も一般的なのはGタンパク質共役受容体と受容体型チロシンキナーゼです。
Gタンパク質共役受容体は、いわゆるセカンドメッセンジャーを介して働きます。ホルモンはファーストメッセンジャーです。腺から標的細胞へ最初のメッセージを運ぶからです。
Gタンパク質にも種類があり、Gs、Gi、Gqなどがあります。それぞれ細胞に対して異なる作用を持ちますが、ここではセカンドメッセンジャーの全体像をつかむために、Gsを例に見てみましょう。
ホルモンが受容体に結合すると、細胞内のGタンパク質複合体が活性化されます。その一部が次にアデニル酸シクラーゼという酵素を活性化し、ATPをcAMPに変換します。
Gq経路では、活性化されたGタンパク質がホスホリパーゼCを作動させ、膜の脂質を分解してIP3とDAGを生み出します。IP3はさらに細胞内でカルシウム放出を引き起こします。
こうしたセカンドメッセンジャー、つまりcAMP、IP3、カルシウムなどが、細胞内の酵素カスケードを活性化し、シグナルを増幅していきます。
1分子のホルモンが1つの受容体に結合するだけで、何百、何千というセカンドメッセンジャー分子の産生につながり、それがさらに多くの酵素を活性化します。これが先ほど話した増幅です。ホルモンが極めて低濃度でも強力な作用を持てる理由です。
GPCRを使うホルモンには、グルカゴン、ACTH、TSH、LH、FSHなどがあります。いずれもこのセカンドメッセンジャー系を通じて働きます。これらのホルモンについては、この動画の後半でもう一度出てきます。
もうひとつの主要な表面受容体が受容体型チロシンキナーゼです。このタイプを使う代表的なホルモンはインスリンです。
インスリンが結合すると、受容体自体が酵素として働き始めます。細胞内の他のタンパク質をリン酸化し、リン酸基を付加してシグナル伝達カスケードを開始します。この経路はGタンパク質共役受容体とは少し違いますが、原理は同じです。外側での結合が、内側でのカスケードを引き起こします。
こうした経路は酵素カスケードを使うので、反応は速いです。作用は数秒から数分以内に始まります。ただし比較的短時間で終わります。ホルモンが血流から除去されるとシグナルは止まり、効果も薄れていきます。
では次に、もう一方の受容体、細胞内受容体を見ていきましょう。これは主にステロイドホルモンが使います。
これらのホルモンは脂溶性なので、細胞膜を通過できます。表面受容体は必要ありません。脂質二重層をそのまま拡散し、細胞内へ入り、細胞質あるいは核の中にある受容体に結合します。
ステロイドホルモンの例としてコルチゾールを考えてみましょう。コルチゾールは水に溶けないため、血流中では運搬タンパク質に結合して移動しています。標的細胞に到達すると、運搬タンパク質から離れ、細胞膜を通過し、細胞質内の受容体に結合します。
そのホルモン-受容体複合体は核へ移動し、特定のDNA配列に結合して遺伝子転写を変化させます。文字どおり、遺伝子のオンオフを切り替えるのです。
その結果、細胞は新しいタンパク質を作り始めたり、逆に特定のタンパク質の産生を止めたりします。そうすることで細胞のふるまいが変わります。ただし、DNAからRNA、RNAからタンパク質へという一連の転写・翻訳過程を経るため、時間はかかります。作用が始まるまで少なくとも30分から1時間、あるいはそれ以上かかることもあります。
その代わり、一度新しいタンパク質が作られると、作用はずっと長く続きます。数時間から数日に及ぶこともあります。
甲状腺ホルモンであるT3とT4も同じように働きます。アミノ酸由来ではありますが脂溶性なので、血流中ではステロイドホルモンと同じように運搬タンパク質に結合して運ばれます。
標的細胞に到達すると、運搬タンパク質から離れ、細胞膜を通過し、核内にある受容体に結合します。なお、甲状腺から主に分泌され、血中を循環しているのはT4ですが、より活性が高いのはT3です。T4の多くは末梢組織、主に肝臓や腎臓でT3へ変換されます。そして核内受容体により強く結合し、遺伝子発現により大きな影響を与えるのはT3です。
T3とT4は一緒になって、体中のほぼあらゆる細胞でどの遺伝子が発現するかを変えることで、代謝率を調節しています。
ここが2種類の受容体の決定的な違いです。ペプチドホルモンは表面受容体に結合し、酵素カスケードやセカンドメッセンジャーを通じて、速いが短時間の作用を起こします。ステロイドホルモンと甲状腺ホルモンは膜を通過し、細胞内受容体に結合し、遺伝子発現を変えることで、遅いが長く続く作用を起こします。
この違いは臨床的にも重要です。たとえば炎症に対してプレドニゾンのようなステロイドを使った場合、完全な効果はすぐには現れません。抗炎症タンパク質が作られるまで時間がかかるからです。しかし、一度それらが作られると、作用は数時間から数日にわたって持続します。
一方、インスリンを投与すれば、すでに細胞内に存在する酵素カスケードを使って働くため、数分以内に血糖を下げ始めます。
視床下部と下垂体
では、ホルモンが細胞とどうやり取りするかが分かったところで、主要な内分泌腺そのものを見ていきましょう。どこにあり、何を作り、そのホルモンが何をするのかです。
最初は内分泌階層の最上部、視床下部と下垂体から始めます。そのあとで甲状腺と副甲状腺、副腎、膵臓、生殖腺、そして最後に松果体へ進みます。
まず視床下部と下垂体から始めます。この2つの構造は内分泌階層の最上部に位置し、ほかの多くの腺をコントロールしているからです。
視床下部は脳の底部にあり、下垂体のすぐ上に位置しています。そして下垂体そのものは、頭蓋底にあるトルコ鞍と呼ばれる骨のくぼみに収まる、小さなエンドウ豆ほどの構造です。この2つは漏斗部によってつながっています。
この脳の領域だけを取り出して、拡大してみましょう。
下垂体は多くの内分泌腺を支配するため、しばしばマスターグランドと呼ばれます。しかし実際に指令を出しているのは視床下部です。視床下部が下垂体を調節し、その下垂体がさらに他の腺を調節します。
下垂体は機能的にまったく異なる2つの部分に分けられます。前葉と後葉です。これらは発生起源も、細胞の種類も、制御のされ方も完全に異なります。
まずは前葉、すなわち腺下垂体から見ていきます。
前葉は真の腺組織です。視床下部によって、視床下部-下垂体門脈系と呼ばれる特殊な血管連絡を通じて制御されています。
ここは重要です。視床下部は放出ホルモンと抑制ホルモンを作りますが、それらを全身循環へ放出するのではなく、この門脈系へ分泌します。するとそれらのホルモンは、小さな血管を通って全身血流で薄まることなく、直接前葉へ運ばれます。つまり前葉は、こうしたシグナルを高濃度のまま受け取るのです。
その結果、前葉はそれに反応して自身のホルモンを産生・分泌します。ここで作られる主要なホルモンは6つあり、その多くは他の内分泌腺に作用するため、向性ホルモンと呼ばれます。
最初は成長ホルモン、別名ソマトトロピンです。成長ホルモンは小児や思春期の成長を促進します。主に肝臓を刺激して、IGF-1と呼ばれる別のホルモンを産生させ、それが骨や筋肉に作用して成長を促します。
成人でも成長ホルモンには代謝作用があります。タンパク質合成を増やし、脂肪分解を促進し、血糖値を上げます。成長ホルモンは2つの視床下部ホルモンによって制御されます。成長ホルモン放出ホルモンは刺激し、ソマトスタチンは抑制します。
2つ目はプロラクチンです。プロラクチンの主な役割は、出産後の乳腺における乳汁産生の刺激です。ただし、それ以外にも生殖や免疫機能に対する広い作用があります。
プロラクチンは少し特殊で、視床下部からの持続的な抑制を受けています。視床下部から出るドーパミンが常にプロラクチン分泌を抑えています。したがって、この抑制が外れるとプロラクチン値は上昇します。
これは、ドーパミンを遮断する特定の薬剤を使ったときや、下垂体腫瘍が下垂体茎を圧迫してドーパミンの供給を妨げたときに起こりえます。
3つ目はACTH、すなわち副腎皮質刺激ホルモンです。ACTHは視床下部から分泌されるCRH、つまり副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンによって制御されます。ACTHは血流を通って副腎へ運ばれ、副腎皮質を刺激して、主要なストレスホルモンであるコルチゾールを分泌させます。
4つ目はTSH、すなわち甲状腺刺激ホルモンです。これは視床下部からのTRH、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンによって制御されます。TSHは甲状腺に作用し、甲状腺ホルモンであるT3とT4の産生を促します。
最後の2つはゴナドトロピン、つまりFSHとLHです。FSHは卵胞刺激ホルモン、LHは黄体形成ホルモンです。これらは生殖腺、すなわち女性の卵巣と男性の精巣を制御します。
女性では、FSHが卵胞の成長を刺激し、LHが排卵を引き起こし、黄体にプロゲステロンを作らせます。男性では、FSHがセルトリ細胞に作用して精子形成を支え、LHがライディッヒ細胞からのテストステロン産生を刺激します。
FSHとLHはどちらも、視床下部から分泌されるGnRH、すなわちゴナドトロピン放出ホルモンによって制御されます。
これが前葉の主要な6つのホルモンです。その多くは他の腺に作用します。そしてこの階層構造を本当に理解していると、臨床でホルモン値を解釈するのが格段に楽になります。
たとえばTSHが高いのにT4が低い場合、問題はどこにあるでしょうか。問題は甲状腺です。甲状腺が反応していないからです。逆にTSHもT4もどちらも低い場合はどうでしょうか。その場合、問題は下垂体か視床下部にあります。
ここまでが前葉でした。次は後葉、すなわち神経下垂体を見ていきます。
後葉は前葉とは大きく異なります。実際には腺組織ではなく、視床下部の延長です。後葉から放出されるホルモンは視床下部の神経細胞によって作られます。具体的には、視索上核と室傍核という2つの核のニューロンです。
これらのニューロンは軸索を漏斗部の中へ伸ばし、その軸索終末は後葉で終わっています。つまり、ホルモンは視床下部の細胞体で合成され、軸索を下って運ばれ、後葉の神経終末に貯蔵されたのち、必要なときに放出されるのです。
後葉から放出されるホルモンは2つです。ADHとオキシトシンです。
ADHは抗利尿ホルモンで、バソプレシンとも呼ばれます。主な役割は水分保持です。
血液が濃くなったとき、つまり血漿浸透圧が上昇したとき、視床下部の浸透圧受容体がそれを感知してADH分泌を引き起こします。ADHは腎臓の集合管に作用し、アクアポリン2という水チャネルを細胞膜へ挿入させます。これにより尿から水が血流へ再吸収され、尿量が減ります。
これは臨床的に非常に重要です。もしADHを作れない場合、視床下部や下垂体の障害が原因であれ、尿崩症を発症します。尿崩症の患者さんは、大量の薄い尿を出します。ときには1日に10～20リットルにもなり、常に強い口渇があります。
反対の問題はSIADH、すなわち抗利尿ホルモン不適合分泌症候群です。ADHが過剰に分泌されることで水分が貯留し、低ナトリウム血症という危険な状態を引き起こします。
もうひとつのホルモンがオキシトシンです。オキシトシンは分娩時の子宮収縮を促し、授乳時には乳汁射出を引き起こします。社会的な結びつきにも関与しますが、臨床的にはそこまで中心ではありません。
これが視床下部と下垂体です。内分泌階層の最上部にあるコントロールセンターです。視床下部は門脈系を通じて前葉を制御し、前葉は甲状腺、副腎、生殖腺などを制御します。後葉は、視床下部そのもので作られたADHとオキシトシンを貯蔵し、放出します。
甲状腺
では次に甲状腺へ下がっていきましょう。
甲状腺は蝶のような形をした腺で、首の前面にあり、喉頭のすぐ下で気管を抱え込むように位置しています。右葉と左葉の2つの葉があり、その間を峡部という細い組織の橋がつないでいます。
甲状腺は3つのホルモンを産生します。T3、T4、そしてカルシトニンです。
T3とT4、つまりトリヨードサイロニンとサイロキシンは、代謝率を調節する甲状腺ホルモンです。これらは濾胞細胞によって産生されます。濾胞細胞は甲状腺濾胞と呼ばれる構造を作っており、その中にはコロイドというタンパク質に富んだ物質が含まれています。甲状腺ホルモンの合成は、このコロイド内で行われます。
この合成過程はかなり複雑なので、順を追って見ていきましょう。
まず出発点は食事由来のヨウ素です。ヨウ素添加塩や魚介類などに含まれます。腸で吸収されると、ヨウ素はヨウ化物、つまりマイナス電荷を持つI⁻の形になります。そしてこの形で血流中を循環します。
濾胞細胞は、ナトリウム-ヨウ化物共輸送体というトランスポーターを使って、血液中からヨウ化物I⁻を能動的に取り込みます。その後、ヨウ化物は細胞から濾胞腔へ移動します。濾胞腔はコロイドで満たされています。
ここから化学反応が始まります。甲状腺ペルオキシダーゼ、略してTPOという酵素が、コロイドに面した細胞の縁に存在しています。TPOはヨウ化物I⁻を反応性の高いヨウ素種へ酸化します。I⁺のような形や、タンパク質に結合できる他の反応性形態になります。
この反応性ヨウ素が、コロイド中に浮かんでいるサイログロブリンという大きなタンパク質足場のチロシン環に結合します。
チロシンにヨウ素原子が1つ付くとMIT、モノヨードチロシンになります。2つ付くとDIT、ジヨードチロシンになります。
次にTPOが、これらをサイログロブリンの骨格上で結合させます。MITとDITが結合するとT3になります。ヨウ素原子は合計3つです。DITとDITが結合するとT4になります。ヨウ素原子は合計4つです。
こうしてできたT3とT4は、必要になるまでサイログロブリンに結合したままコロイド中に貯蔵されます。
TSHが甲状腺にシグナルを送ると、濾胞細胞はコロイドの滴を細胞内へ取り込み、サイログロブリンを分解し、遊離したT3とT4を血流へ放出します。
血流へ放出される大部分はT4です。しかしより活性が高いのはT3です。末梢組織、主に肝臓と腎臓では、ヨウ素原子をひとつ外してT4をT3へ変換します。つまりT4は貯蔵庫のような役割を担い、実際に大部分の仕事をしているのはT3です。
では、甲状腺ホルモンは何をするのでしょうか。代謝率を上げます。熱産生を増やし、心拍を速くし、タンパク質の合成と分解を促進し、体中のほぼあらゆる細胞に影響を与えます。小児では、正常な脳の発達と成長に絶対に欠かせません。十分な甲状腺ホルモンがないと、クレチン症を起こし、重度の知的障害や成長障害が生じます。
甲状腺ホルモンは、先ほど見た前葉由来のTSHによって制御されます。そして負のフィードバックループがあります。T3とT4が十分な濃度になると、視床下部と下垂体へフィードバックしてTRHとTSHを抑制します。これにより甲状腺ホルモン濃度は安定に保たれます。
臨床的には、甲状腺疾患は非常によく見られます。甲状腺機能亢進症では、甲状腺ホルモンが過剰に産生され、代謝亢進に関連する症状が出ます。体重減少、不安感、暑がり、頻脈、発汗などです。最も一般的な原因はBasedow病です。これは自己免疫疾患で、抗体がTSHのようにTSH受容体へ結合し、甲状腺を刺激してホルモンを過剰産生させます。
一方、甲状腺機能低下症では甲状腺ホルモンが不足し、逆の症状が出ます。体重増加、疲労感、寒がり、代謝低下です。先進国で最も一般的な原因は橋本甲状腺炎です。これも自己免疫疾患ですが、こちらは免疫系が甲状腺組織を攻撃して破壊し、ホルモン産生を低下させます。
また、甲状腺ホルモンを作るにはヨウ素が必要なので、ヨウ素摂取不足でも甲状腺機能低下症になります。
甲状腺が作る3つ目のホルモンがカルシトニンです。これは傍濾胞細胞、別名C細胞で作られます。カルシトニンは骨における破骨細胞の働きを抑えることで血中カルシウムを下げます。ただし人間では、カルシトニンはカルシウム調節において副甲状腺ホルモンほど大きな役割を果たしません。次はその副甲状腺ホルモンを見ていきます。
副甲状腺
副甲状腺は4つの小さな腺で、甲状腺の後面に位置しています。左右それぞれに2つずつあります。とても小さいので見落としやすいのですが、カルシウム恒常性にとって非常に重要です。
副甲状腺が分泌するのは副甲状腺ホルモン、PTHです。PTHは血中カルシウム濃度の主要な調節因子です。
血中カルシウムが低下すると、副甲状腺はそれを感知してPTHを放出します。PTHはカルシウム濃度を上げるために、3つの主要な標的に作用します。
まず骨です。PTHは破骨細胞を刺激し、骨組織を分解させ、骨基質からカルシウムを血流中へ放出させます。
次に腎臓です。遠位尿細管でのカルシウム再吸収を増やし、尿中へ失われるカルシウムを減らします。同時にリン酸の再吸収は減らし、より多くのリン酸を排泄させます。
さらにPTHは腎臓でビタミンDを活性化します。1α-ヒドロキシラーゼという酵素を刺激し、不活性型ビタミンDを活性型であるカルシトリオールへ変換させます。
3つ目は間接的な作用です。活性型ビタミンD、すなわちカルシトリオールが腸管に作用し、食事からのカルシウム吸収を増やします。
したがってPTHは、骨吸収、腎での再吸収、そしてビタミンDを介した腸管吸収増加という3つの機構でカルシウムを上げます。
血中カルシウムが正常に戻ると、PTH分泌は抑えられます。これが典型的な負のフィードバックです。
臨床的には、副甲状腺機能亢進症、つまりPTH過剰では高カルシウム血症となり、腎結石、骨痛、腹痛、精神症状が起こります。副甲状腺機能低下症、つまりPTH不足では低カルシウム血症となり、神経筋の興奮性が高まります。患者さんにはテタニー、つまり筋けいれんや筋攣縮が生じます。これを調べる所見としてChvostek徴候やTrousseau徴候があります。
副腎
次は副腎です。
副腎は左右一対の臓器で、それぞれの腎臓の上に乗っています。右の副腎はやや三角形で、左はやや三日月形です。
それぞれの副腎は、実質的には1つの中に2つの腺を含んでいます。外側が副腎皮質、内側が副腎髄質です。この2つは機能がまったく異なります。
まずは副腎皮質から始めます。その前に、この腺の一部を切り出して拡大してみましょう。副腎皮質はこの大きな領域で、一般に3つの層に分かれ、それぞれが異なるステロイドホルモンを産生します。
覚え方としてはGFR、すなわち球状帯、束状帯、網状帯です。そしてそれぞれが作るホルモンは、塩、糖、性と覚えることがあります。
最も外側の球状帯はアルドステロンを産生します。これは鉱質コルチコイドです。アルドステロンはナトリウムとカリウムのバランスを調節します。腎臓の遠位尿細管と集合管に作用し、ナトリウム再吸収を増やし、カリウム分泌を促進します。
ナトリウムが再吸収されると水が後を追うため、アルドステロンは血液量と血圧を上昇させます。
アルドステロンは主に2つの要因によって制御されます。ACTHではありません。1つ目はRAAS、すなわちレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系です。これは血圧低下や血液量低下のときに活性化されます。2つ目は血中カリウム濃度です。カリウムが上昇すると、球状帯が直接刺激されてアルドステロンを放出します。どちらのシグナルも最終的にはナトリウム保持、水分保持、血液量増加につながります。
真ん中の束状帯はコルチゾールを産生します。コルチゾールは主要なストレスホルモンです。前葉から分泌されるACTHに反応して放出されます。ACTH自体は、ストレス、低血糖、あるいは概日リズムに反応して分泌されます。コルチゾールは早朝に最も高く、夜に最も低くなります。
ではコルチゾールは何をするのでしょうか。全身に広い作用を持ちますが、ここでは主要なものに絞ります。
まず第一に、血糖を上げます。コルチゾールは複数の方法でこれを行います。肝臓で糖新生を促進し、アミノ酸やその他の代謝産物から新しいグルコースを作らせます。また肝臓に蓄えられたグリコーゲンを分解してグルコースを放出させます。さらに筋タンパク質を分解して、肝臓が糖新生に必要とするアミノ酸を供給します。
それだけでなく、筋細胞や脂肪細胞のインスリン感受性を低下させ、グルコース取り込みを減らすことで、血中により多くのグルコースを残します。
第二に、脂肪分解、つまりリポリシスを促進し、エネルギーとして使える脂肪酸を放出します。
第三に、コルチゾールは非常に強力な抗炎症作用と免疫抑制作用を持ちます。炎症性サイトカインを抑制し、免疫細胞の活動を低下させることで免疫系を抑えます。だからこそプレドニゾンのような合成グルココルチコイドは、関節リウマチや喘息のような炎症性疾患の治療に使われます。
第四に、血管をエピネフリンのようなカテコールアミンに反応しやすくすることで、血圧維持にも寄与します。結果として血管収縮が起こりやすくなります。
最後に、慢性的に高いコルチゾールは骨形成を低下させます。ストレス時には、体は長期的な維持よりも目先のエネルギー確保を優先するため、コルチゾールは骨形成細胞を抑制し、骨分解を促してカルシウムなどの資源を放出させます。そのため、長期のグルココルチコイド使用は骨粗鬆症につながることがあります。
これらすべての作用は、体がストレスに適応するのを助けます。エネルギーを動員し、炎症を抑え、心血管機能を保つのです。
臨床的には、コルチゾール過剰はクッシング症候群を引き起こします。過剰なコルチゾールによって、中心性肥満、満月様顔貌、皮膚線条、筋力低下、高血圧、高血糖が生じます。
逆にコルチゾール不足はAddison病を引き起こし、疲労、体重減少、低血圧、色素沈着、そしてストレスに対応できない状態をもたらします。重症化すると命に関わります。
最も内側の網状帯はアンドロゲンを産生します。主にDHEAとアンドロステンジオンです。これらは弱いアンドロゲンで、末梢組織でテストステロンやエストロゲンへ変換されます。女性では補助的なアンドロゲン供給源としてより重要ですが、臨床では、副腎過形成や腫瘍がない限り、比較的強調されることは少ないです。
ここまでが副腎皮質の3層でした。次に副腎髄質を見ていきます。
副腎髄質は皮質とはまったく異なります。ステロイドを作る組織ではなく、修飾された神経組織です。つまり交感神経系の一部です。そしてカテコールアミン、すなわちエピネフリンとノルエピネフリンを産生します。
ストレスがかかり、交感神経系が活性化すると、神経シグナルが副腎髄質へ直接伝わり、カテコールアミンが放出されます。主にエピネフリンで、分泌されるものの約80％を占め、ノルエピネフリンは約20％です。
カテコールアミンはチロシン由来のホルモンクラスです。
これらは、いわゆる闘争・逃走反応の一部であり、全身にあるαおよびβアドレナリン受容体に作用します。とくにエピネフリンはβ受容体を活性化しやすく、気道を拡張し、心拍数を増やし、肝臓でグリコーゲン分解を促して、すぐに使えるエネルギーとしてグルコースを血流へ放出させます。
ノルエピネフリンはより多くのα受容体を活性化し、血管を収縮させて血圧を上げます。
これらの作用は水溶性ホルモンとして細胞表面受容体に作用し、即時のセカンドメッセンジャーカスケードを起こすため、数秒以内という非常に速いものです。交感神経系の作用を補強し、持続させる働きがあります。
臨床的には、副腎髄質に褐色細胞腫という腫瘍ができると、過剰なカテコールアミンが分泌されます。その結果、重度の高血圧発作、動悸、発汗、頭痛が起こります。
これが副腎です。皮質は3層に分かれてステロイドホルモンを産生し、髄質はストレス応答のためにカテコールアミンを産生します。
膵臓
次は膵臓です。
膵臓は上腹部、胃の後ろにあります。これだけを取り出してみましょう。
膵臓は、外分泌機能と内分泌機能の両方を持つという点でユニークです。
まず外分泌から始めましょう。外分泌とは、腺がその産物を血流ではなく導管を通して体腔へ分泌することです。膵臓には導管があり、膵臓から十二指腸、つまり小腸の最初の部分へ消化酵素を運びます。これらの酵素は、食べ物に含まれるタンパク質、脂肪、炭水化物の分解を助けます。
少し膵組織を拡大してみましょう。これらの消化酵素を作る細胞は腺房細胞と呼ばれ、膵臓の大部分を占めています。
一方、内分泌機能は違います。内分泌とは、ホルモンを血流へ直接分泌することでした。膵臓の中には、たくさんの腺房細胞にまぎれて、ランゲルハンス島と呼ばれる小さな内分泌細胞の集まりが散在しています。これらは膵臓の1～2％ほどしか占めませんが、血糖調節にとって極めて重要です。
そのうちの1つの島だけを取り出して半分に切り、さらに拡大してみましょう。すると、いくつかの細胞型が含まれているのが分かりますが、最も重要なのはインスリンを作るβ細胞と、グルカゴンを作るα細胞です。
まずはインスリンから始めます。
インスリンは、食後のように血糖が上昇したときに放出されます。β細胞がグルコースを感知し、それに応じてインスリンを血流へ分泌します。インスリンは筋細胞、脂肪細胞、肝細胞に作用します。
これらの細胞の表面にはインスリン受容体があります。思い出してください。これはGタンパク質共役受容体ではなく、受容体型チロシンキナーゼです。インスリンが結合すると、細胞内でシグナル伝達カスケードが起こります。
重要な作用のひとつ、とくに筋細胞や脂肪細胞においては、GLUT4トランスポーター、すなわちグルコース輸送体が細胞内から細胞表面へ移動することです。表面に出てくると、グルコースが細胞内へ入れるようになります。
肝臓と筋肉では、インスリンはグリコーゲン合成を促進し、グルコースをグリコーゲンとして蓄えさせます。脂肪組織では脂肪の貯蔵を促し、余分なグルコースをトリグリセリドへ変換します。そして全身でタンパク質合成も促進します。
インスリンは究極の貯蔵ホルモンです。体にエネルギーを蓄えろと指示するホルモンです。
インスリンの働きは大まかに以上です。ではグルカゴンはどうでしょうか。グルカゴンはその逆を行います。
グルカゴンは、食間や絶食時のように血糖が低下したときに放出されます。α細胞が低血糖を感知し、グルカゴンを分泌します。グルカゴンは主に肝臓に作用し、グリコーゲン分解と糖新生を促進して新たなグルコースを作らせます。さらに脂肪分解も促進します。
グルカゴンは動員ホルモンです。蓄えたエネルギーを放出しろと体に伝えます。
つまりインスリンとグルカゴンは、血糖を反対方向から調節する拮抗的な調節因子です。血糖が高いときはインスリンが下げ、低いときはグルカゴンが上げます。このバランスは安定した血糖維持に不可欠です。
臨床的にこのシステムが破綻すると、糖尿病になります。1型糖尿病では免疫系がβ細胞を破壊し、絶対的なインスリン欠乏になります。インスリンがないとグルコースは細胞へ入れず、血中に蓄積して高血糖になります。そして細胞がグルコースを使えないため、体はエネルギー確保のために脂肪を分解し始め、ケトン体を産生します。その結果、命に関わる糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあります。
2型糖尿病では問題はインスリン抵抗性です。β細胞はまだインスリンを作っていますが、標的細胞がうまく反応しません。やがてβ細胞は代償しきれなくなり、最終的にはインスリン分泌量も低下していきます。
膵島にはほかの細胞型もあります。たとえばデルタ細胞はソマトスタチンを作り、インスリンとグルカゴンの両方を抑制します。また、膵ポリペプチドのような他のペプチドを作る細胞もあります。ただし臨床的には、主役はやはりインスリンとグルカゴンです。
ここまでが膵臓でした。
生殖腺
次に生殖腺、つまり男性の精巣と女性の卵巣について話します。
男性では、精巣がテストステロンを産生します。テストステロンは前葉からのLHに反応してライディッヒ細胞で作られます。テストステロンは声変わり、顔や体毛の増加、筋肉量の増加といった男性の二次性徴を促します。
また、精子形成にも不可欠です。精子形成はFSHの影響を受けたセルトリ細胞によって支えられます。セルトリ細胞はインヒビンも分泌し、これが下垂体へフィードバックしてFSH分泌を抑制します。
女性では、卵巣がエストロゲンとプロゲステロンを産生します。これについては女性生殖器系の動画で詳しく話しましたが、全体の仕組みは次のようになっています。
卵巣は毎月の周期を繰り返します。周期の前半、卵胞期では、FSHが卵胞の成長を刺激し、その卵胞が主にエストラジオールというエストロゲンを作ります。エストロゲンは子宮内膜の増殖を促し、女性の二次性徴も担います。
周期の中頃になると、LHサージが排卵を引き起こします。つまり優勢卵胞から卵子が放出されます。
排卵後、卵胞の残りは黄体になります。黄体はプロゲステロンを産生します。プロゲステロンは、妊娠の可能性に備えて子宮内膜を維持します。妊娠が成立しなければ黄体は退縮し、プロゲステロン濃度が低下し、月経が起こります。
妊娠が成立した場合には、胎盤がプロゲステロン産生を引き継ぎ、妊娠を維持します。
松果体と概日リズム
ここまでで、代謝、カルシウム、ストレス、グルコース、生殖を制御する腺について見てきました。ですが、内分泌系が調節しているものがもうひとつあります。それが概日リズムです。そしてそこに関わるのが松果体です。
松果体は脳の深部、視床上部にある小さな腺です。ここでメラトニンが作られます。メラトニンは概日リズム、つまり睡眠と覚醒のサイクルを調節します。
メラトニン分泌は光曝露によって制御されます。日中、目に入った光は網膜視床下部路という経路を通って視床下部の視交叉上核へシグナルを送り、そこからメラトニン産生を抑制するシグナルが出ます。
夜になって暗くなると、この抑制が解除され、メラトニン濃度が上昇し、睡眠が促されます。
メラトニンサプリメントは、時差ぼけや交代勤務睡眠障害のように、概日リズムが環境とずれてしまったときに使われることがあります。
臨床的には、これまで見てきた他の腺ほど松果体が大きく取り上げられることはありませんが、概日生物学における役割として知っておく価値があります。
内分泌系はどうやってバランスを保っているのか
では、主要な腺とそのホルモンを一通り見てきたところで、このシステム全体がどうやって均衡を保っているのかを話しましょう。もしホルモンが何の制御もなく絶えず放出されていたら、あっという間に問題が起こります。体にはホルモン濃度を安定させる仕組みが必要で、その中心となるのが負のフィードバックです。
内分泌系の調節
負のフィードバックは、内分泌系における最も重要な調節機構です。ある系の出力が一定レベルに達すると、それが逆向きに働いて、それ以上の産生を止めます。具体例で見てみましょう。
もっとも分かりやすい例のひとつが甲状腺軸です。
最上位にある視床下部から始まります。視床下部はTRH、すなわち甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンを分泌します。TRHは門脈系を通って前葉へ運ばれます。前葉はそれに反応してTSH、すなわち甲状腺刺激ホルモンを血流へ放出します。
TSHは甲状腺へ運ばれ、甲状腺を刺激して主にT4からなる甲状腺ホルモンを産生・放出させます。
ここでフィードバックが働きます。T3とT4が血流中で十分な濃度に達すると、視床下部からのTRH分泌と、下垂体からのTSH分泌を抑制します。つまり甲状腺ホルモン濃度が十分高くなると、それ以上作れというシグナルが弱まるのです。これによって甲状腺ホルモン濃度は安定します。
もし甲状腺ホルモン濃度が低下したらどうなるでしょうか。たとえば甲状腺が障害されていたり、うまく働いていなかったりする場合です。その場合、視床下部と下垂体への負のフィードバックが弱まります。するとTRHとTSHが上昇します。体は甲状腺にもっとホルモンを作らせようとしているわけです。これが原発性甲状腺機能低下症で起こることです。甲状腺そのものが失調しているためT4は低いのに、下垂体が代償しようとしてTSHは高くなります。
一方、問題が下垂体側にある場合、つまり十分なTSHを作れていない場合には、TSHもT4もどちらも低くなります。これは続発性甲状腺機能低下症です。甲状腺自体は正常でも、下垂体から必要なシグナルが届いていないのです。
このフィードバックループを理解することは、甲状腺機能検査を解釈するうえで非常に重要です。
こうした負のフィードバックのパターンは、内分泌系の大部分の軸に共通しています。ほとんどの内分泌軸を安定に保つデフォルトの仕組みです。
ただし、重要な例外がひとつあります。それが正のフィードバックです。
正のフィードバックは、シグナルを弱めるのではなく増幅するため、もともと不安定な仕組みです。そのため内分泌系ではまれですが、短時間で決定的な出来事が必要なときに使われます。
もっとも分かりやすい例は出産時のオキシトシンです。
分娩が進行すると、子宮収縮によって赤ちゃんが子宮頸部へ押しつけられ、頸部が引き伸ばされます。頸部の伸展受容体がその刺激を視床下部へ送り、視床下部はさらに多くのオキシトシンを放出します。オキシトシンは子宮収縮を強め、それによってさらに頸部が伸展し、さらに多くのオキシトシン分泌が引き起こされます。このサイクルは、赤ちゃんが生まれるまで増幅し続けます。
出産が起こると伸展刺激がなくなり、この正のフィードバックは終わります。
ですから正のフィードバックは、出産や排卵のように、シグナルを急速に増幅して、出来事が終わったらすぐ止める必要がある、短く重要な瞬間に限って使われるのです。
内分泌調節でもうひとつ重要なのがホルモンのリズムです。
多くのホルモンは一日中一定ではなく、予測可能なパターンに従って変動します。
コルチゾールはその代表例です。コルチゾールには強い概日リズムがあり、起床時刻のあたりの早朝にピークを迎え、その後一日を通して徐々に低下し、夜に最も低くなります。このリズムは視床下部の視交叉上核によって制御されており、視交叉上核は体内時計として働きます。
成長ホルモンにもリズムがあります。これはパルス状に、とくに深い睡眠中に分泌されます。だからこそ、子どもの成長には十分な睡眠がとても重要なのです。
さらに、概日リズムとは別に、パルス分泌というものもあります。あるホルモンは一日のうちに短いバーストとして何度も放出されます。視床下部からのGnRHはその典型です。60～90分ごとのパルスで分泌され、このパルス性が正常なLH・FSH分泌にとても重要です。
もしGnRHをパルスではなく持続的に与えると、下垂体の受容体は脱感作を起こし、LHとFSHの分泌は停止してしまいます。だからこそ持続性のGnRHアナログは、たとえば前立腺癌などで生殖機能を抑制する治療に使われます。持続刺激が逆説的にシステム全体を止めてしまうのです。
これが主要な調節機構です。負のフィードバックがほとんどのホルモンを安定に保ち、正のフィードバックは短時間の増幅イベントに使われ、そこにリズムやパルス分泌がさらに調節の層を加えています。
これらの調節機構が破綻すると、内分泌疾患が起こります。そしてフィードバックループを理解しているからこそ、ホルモン値を論理的に読み解けるようになるのです。
まとめ
以上が内分泌系全体について、今回お話しした内容です。少しでも役に立ったならうれしいです。
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