本動画では、神経科学者ドン・アウグスティーノ博士が、外因性ケトン体が不安やうつ病を劇的に改善するメカニズムについて詳細に解説している。2015年に発表された研究では、ケトン塩とMCTオイルの組み合わせが、ケトジェニックダイエットなしでも治療的ケトーシスを達成し、ベンゾジアゼピン系薬物に匹敵する抗不安効果を示した。ケトン体は脳のエネルギー代謝を即座に変化させ、興奮性神経伝達物質グルタミン酸を抑制性神経伝達物質GABAへの変換を促進する。さらに、アルコール依存症治療への応用可能性や、1,3-ブタンジオールの潜在的リスク、D型とL型ケトン体の異なる作用機序まで幅広く論じられている。代謝精神医学の最前線を知る上で必見の内容である。
ケトン体の抗不安効果の発見
皆さんはこの化合物を使った研究を行って、実際に不安やうつ病を大幅に改善したんですよね。それで、ドン・アウグスティーノ博士、これについて少し教えていただけますか。人々がどのようにこれを利用できる可能性があるのか、お願いします。
ええ、あなたが話しているのは、私たちが2013年か14年頃に始めた研究のことだと思いますが、2015年に発表したものです。外因性ケトン療法を使って、特に不安行動と不安障害に関連する不安を調べたんです。
これは主に、様々なケトン生成物質、外因性ケトンを使った発作の研究を行っていたことから始まりました。動物たちにこれらのケトン生成物質を投与した後、高圧酸素室に入れて誘発性発作を調べる前に、これらの動物がはるかに扱いやすくなり、落ち着いていて、実験がずっとやりやすくなることに気づいたんです。というのも、彼らの恐怖反応が弱まっているように見えたからです。そして、発作実験のためにチャンバーに移す前に、被験体を投与して他の動物がいるケージに戻したときも、社会的能力が向上していました。
それで、実は私の妻、行動神経科学者のチラ・アリ博士がこれを研究すべきだと言ったんです。それで当時、少額ですが研究資金がありましたので、高架式十字迷路と、製薬会社がザナックスや抗不安薬のようなものをテストするのに使うような、げっ歯類モデルで行う非常に古典的で標準的な様々なテストを行いました。
それで実験を行い、ケトン塩をテストし、ケトンエステルをテストし、ケトン塩とMCTオイルの組み合わせをテストしました。これが抗不安効果において最も優れたパフォーマンスを示したんです。
基本的に行ったのは、あるいは一つの実験では、ケトン生成物質を投与してから、この高架式十字迷路に乗せました。そこでは小さな洞窟の中に入るか、プラットフォームに出てくるかの選択肢がありました。これは本質的にはキャットウォークのようなもので、どちら側からも落ちる可能性がありますが、環境に晒されているんです。
より不安な動物や、加速した、あるいは誇張された恐怖反応を持つ動物は、洞窟に戻って基本的に隠れます。そして、より社交的で探索行動があり、よりリラックスしている場合は、外に出てオープンアームで過ごします。だから高架式十字迷路と呼ばれているんです。高い場所にあるんです。動物は高い場所を好まないんです。
それでこの実験を行い、私たちがいくつかの論文や学術誌に発表した本当に良いデータで、決定的に示すことができました。なぜなら、その後メカニズムを調べて、それがアデノシン受容体シグナル伝達や他のメカニズムに関係していることがわかったからです。それについては話す必要はありません。
重要なポイントは、ケトン塩とMCTを組み合わせたケトン塩を使った外因性ケトンサプリメントで達成された治療的ケトーシスです。ケトンエステルでも効果が見られましたが、単純なケトン塩とMCTほどではありませんでした。
それで、食事性ケトーシスは全くなかったんですか。
食事性ケトは全くありません。ケトをする必要はありませんでした。いいえ、動物たち、ラットは標準的なげっ歯類の餌を食べていました。
実験の方法ですが、これは急性効果でした。胃内カテーテルを通して投与し、基本的にはチューブで一定量のケトンを与えて、30分から60分以内に急速に治療的ケトーシス状態にし、その後数時間にわたって実験を行いました。
そして投与された物質の薬物動態にも従います。物質によって4時間から6時間、あるいは8時間です。しかし、私たちはオープンアームで過ごす時間が著しく増加することを観察しました。そしてこれらの動物がはるかに落ち着いていて、はるかに社交的で、誇張された恐怖反応がないことを観察しました。つかもうとしたときに噛もうとしなくなったんです。
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研究の背景と発展
それで、私たちは何年もの間、発作実験のためにこれらのケトン生成物質を使ってこれを観察してきましたが、私の妻が「まあ、彼らは明らかに不安が少ないわよね。だから、これを研究すれば、かなり顕著で重要な効果が見られると思うわ」と言ったんです。
それで実験を行ったとき、ええ、これらの動物における抗不安効果、不安軽減効果を見ることができました。そして驚くべきことは、これらの動物がケトジェニックダイエットをしていなかったことです。そしてもう一つは、私たちがMCTとケトン塩を使ったことです。これらは容易に入手可能で、商業的に入手可能で、安全です。
私たちはこれらの物質を使った長期研究を行い、肝臓の健康を調べ、包括的な代謝パネルCBC CMPを調べました。そして非常に高用量でも、これらの物質は消費しても非常に安全で、1日を通じて2、3回の投与で持続できる中程度から低い治療的ケトーシスを生成します。
しかし、これは単回投与で、これらの物質の急性抗不安効果を調べました。そして、ザナックスのようなベンゾジアゼピン系薬物の中程度の用量に匹敵する顕著な効果を見たんです。
様々な動物モデルでザナックスをテストした場合を見ると、オープンアームで過ごす時間は、これらのケトン生成物質と同様になるでしょう。だから、ある意味では、10年前に開始して発表した初期の研究だったため、それがきっかけになったのかもしれません。
それ以来、代謝精神医学の出現が本当に花開いてきました。それ以前にも断食や様々なケトジェニックダイエットを使った研究がありました。しかし、食事制限から独立した治療的ケトーシス、そしてケトンの上昇を維持することが抗不安効果を持つという観察は、ある意味新しい情報でした。
それ以来、clinical trials.govに40から50の登録された臨床試験があり、治療的ケトーシスを調べています。その約半分、あるいは3分の2は食事性ケトーシスを使っていると思いますが、約3分の1は実際にケトンサプリメントを使っていると思います。
これはより革新的なアプローチです。そしてそれらは互いに排他的ではありません。ケトジェニックダイエットを行って、ケトン生成物質でさらに治療的ケトーシスを増強することもできます。だから、これは研究者のアプローチだと思います。
そしてこれらは一流の研究機関がこの研究を行っていて、主にバズーキ財団、あるいはバズーキグループ、バズーキ脳研究基金からのジャンとデビッド・バズーキ夫妻によって資金提供されています。この研究分野に5000万ドルの研究資金を提供しています。そして急速に発展していて、食事療法で台頭している最もエキサイティングな研究分野の一つでしょう。
作用メカニズムの考察
あなたの推測としては、抗神経炎症効果だと思いますか、それとも代替燃料源効果だと思いますか。つまり、代謝理論のようなものでしょうか、単に「これは単なるエネルギー的な疾患、エネルギー的な問題だ」という意味で。不安については、変換があることは知っています。インスリン抵抗性では、果糖のせいで時々調節不全があり得ます。グルタミン酸からGABAへの変換ですよね。これは落ち着いていて、穏やかに感じるために非常に重要です。
それで、メカニズム的にはこれがどこに結びつくと思いますか。そして私がこう言うのは、これが人々の役に立つと思うからです。もし彼らが不安を抱えているなら、メカニズムを理解すれば、いくつかのことを逆設計して、これを行う他の方法について考えることができると思うんです。
ええ、それについては多くの考えがあります。一つ注意点があります。高レベルのケトンは実際に不安誘発効果を引き起こす可能性がありますが、スイートスポットは血中ケトンの約1から2ミリモルのようです。
そして、様々なケトン生成物質で高レベルのケトーシスを達成した患者から何通かメールをもらっていますが、彼らはそれが躁状態を引き起こした可能性があると感じています。なぜなら、エネルギーが多すぎるからです。それはほとんど脳にエネルギー毒性があるようなものです。エネルギーが多すぎて、それが引き起こす可能性があります。
しかし、それは非常に文脈特異的で、双極性障害でより特異的かもしれません。躁状態が引き起こされる可能性があります。しかしながら、マット・バズーキについて言うと、彼は薬剤耐性で、双極性障害の治療に対して難治性でした。
主にクリストファー・パーマー博士の治療を受けて、ハーバードのチームと一緒に治療的ケトーシスが彼の寛解を達成し維持するのを助けました。それは食事性、食事性ケトジェニックダイエットでした。
そして、マットは時々ケトン生成物質も使っていると思います。彼の食事が少し緩くなった場合には。しかし、メカニズムに関して、そしてそれは脳エネルギーに関することです。
私たちは、30分から60分以内に外因性ケトンで脳のエネルギー代謝を変えることができることを知っています。これは動物モデルではありません。今では人間の試験があり、私たちはMRSを行い、機能的磁気共鳴fMRIや他の様々な技術を行って、脳のエネルギーが変化しているだけでなく、脳内のネットワークも変化していることを示しています。
そして神経ネットワークは、治療的ケトーシスに反応してかなり顕著に変化しています。そしてスティーブン・クナインによって行われた以前の研究では、彼はグルコースの二重PETスキャン、FDG PETスキャンを行いましたが、ケトンのPETスキャンも行いました。
基本的にグルコースとケトンに放射性標識をして、軽度認知障害の文脈でこれら2つの燃料からの脳エネルギーの使用を調べました。そして私たちが年齢を重ねるにつれて、脳はエネルギー源としてのグルコースを使う能力が低下します。そしてケトンの場合はそうではありません。
つまり、私たちが年齢を重ねるにつれて、エネルギー源としてケトンを使う能力はかなり維持されるんです。だから、ケトンは脳をグルコースの低代謝から大部分救うことができます。
そして、特定の精神疾患、特に神経炎症に関連する疾患において、しかしそうでない場合もありますが、それは併存因子である可能性がありますが、グルコースの低代謝が精神疾患で起こっていることのカスケードの一部であるという理論があります。
しかし、外因性ケトンを使った治療的ケトーシスでは、いくつかのことが起こっています。おそらくグルコースよりも高いエネルギーポテンシャルを持つ燃料の即座の使用があります。それがあります。
そして同じ年に私たちがそれを発表した年、私たちはアンジェルマン症候群で別の論文を発表しました。そして2年後くらいに、グルタミン酸デカルボキシラーゼ65と67、酵素GAD 65と67を調べた他のいくつかの論文を発表しました。
これらはグルタミン酸を変換します。グルタミン酸は脳の過活動や不安を引き起こす可能性がありますが、これをGABAに変換します。GABAはリラックスして落ち着くための神経伝達物質、ガンマアミノ酪酸です。
私たちはグルタミン酸デカルボキシラーゼという酵素でグルタミン酸からGABAを作ります。ケトジェニックダイエットをしているとGADが増加することは知っていましたが、外因性ケトンのサプリメントを使ったときも、タンパク質が増加することは知りませんでした。
PCRのようなことをすれば、タンパク質のGAD 65と67は、両方とも上昇すると思います。それで、一方が他方よりも重要ですが、重要なことは、食事性ケトーシスと補助的ケトーシスで治療的ケトーシスを達成し維持すると、より多くのグルタミン酸がGABAに変換されるということです。
だから、脳のエネルギー代謝が増加しています。脳の神経薬理学が増加しています。特にGABAの上昇です。ドーパミンとセロトニンについてはまだ調べていませんが、それを行う必要があります。
そして、時間の経過とともに、しかしこれは私が話した実験には関係しませんが、神経炎症の減少があります。アデノシン受容体シグナル伝達も重要なことです。
カフェインがアデノシン受容体アゴニストであることは知っていますが、アデノシンアゴニストも落ち着き効果を持つことができ、眠くさせることもできますが、どの受容体に当たるかによりますが、かなり顕著な抗不安効果を持つことができます。
なるほど。それで、ケトンはアデノシン受容体シグナル伝達、GABA、脳エネルギー代謝を通じて作用しているようですが、神経炎症も関係しています。そして、私たちはエピジェネティックシグナル伝達や様々な神経栄養因子のようなものも調べています。
しかし、それは少し下流で、私たちが話しているその時間的相関、物質投与後数時間の時間枠内では起こらないでしょう。だから、おそらく複数のことが、おそらく相乗的に作用していると思います。
脳のエネルギー代謝が増加すると、それがTCAサイクルも刺激し、KBサイクルも刺激します。そして多くの神経伝達物質は実際にそこから来ています。例えばα-ケトグルタル酸から、グルタミン酸はTCAサイクルから来ます。そしてGABAもそこから来ます。
だから、代謝を刺激し、ミトコンドリアを刺激すると、多くの神経伝達物質がミトコンドリアで作られます。例えばモノアミンオキシダーゼは実際にはミトコンドリア酵素なんです。
だから、MAO、モノアミンオキシダーゼは、ミトコンドリア代謝の直接的な結果として増加し、より活発になります。そしてケトンを増加させると、脳でのATP産生、全体的な代謝が刺激され、それが神経伝達物質が来るTCAサイクルを増加させますが、エネルギー活動に結合している様々な酵素的経路も増加させます。
モノアミンオキシダーゼとミトコンドリア代謝に結合しているものです。だから、これらは全て評価され、考慮され、また分解される必要があることです。そして今、多くの研究者がそれを調べています。
そして、これが本当に私が、つまりケトーシス、外因性ケトン、人々が非常に簡単にできて非常に簡単に得られるものや達成できるものだけでなく、つまりはい、ケトーシス、外因性ケトンのようなものですが、体内で代謝的に何が起こるかの全体像も、私たちが脳のために考えてきたことと同じくらい重要ではないとしても、さらに重要かもしれません。
もっと、代謝をまず考えろ、というようなことです。神経精神医学や神経科学の分野でますます多くの人々が実際に方向転換して、「これらは全て素晴らしいけれど、代謝が第一だ」と言っているのを見ています。
脳とエネルギー代謝の関係
絶対にそうです。私は神経科学者として訓練を受けました。神経科学プログラムにいましたが、神経科学だけでなく生理学でも博士号を取得し、両方のコースを受講しなければなりませんでした。
そして、私は自律神経調節の神経制御を研究しました。だから、私たちの体がどのように、脳が私たちの生理をどのように制御するかです。だから、システム生理学や全てを理解しなければなりませんでした。
だから、代謝精神医学の背後にある全体的な概念は、代謝生理を変えることが脳のエネルギー代謝を変えることに深い影響を与えるということですが、これらの代謝産物は脳の神経薬理学に広範囲の影響を持つ強力なシグナル分子でもあるということに疑いの余地はないと思います。
つまり、それは誰も異議を唱えないステートメントですよね。そして、博士課程の学生として神経科学を受講したとき、私たちはそのような方法でそれについて話しませんでした。脳はエネルギーのためにグルコースを使い、状況によっては乳酸も使うかもしれないと話しましたが、ケトンについては議論したとも思いません。
食べ物が気分にどのように影響するか、全体的な代謝がどのように影響するかについては議論しませんでした。しかし、脳は信じられないほど代謝的に要求が高く、脳への燃料、グルコースや酸素に何らかの妥協があれば、大きな結果を引き起こすということは徹底的に教え込まれました。
だから、私が興味を持っていた別の研究分野は、虚血、脳卒中や低酸素のようなものです。だから、これらも私が研究していることなんです。ポスドクでは、実際にケトンの前に乳酸に興味を持つようになりました。
経口形態の乳酸であるα-ヒドロキシ乳酸、治療薬として消費できるもの、そして乳酸ナトリウムもあります。これは脳損傷で良いデータを示すのに使われています。
しかし、それから良いデータがありましたが、その後ケトンに転換しました。そして同じ実験準備、海馬脳スライス準備でしたが、ケトンは私が研究した他のどれよりもメカニズム的に顕著に優れたパフォーマンスを示していました。
だから、基本科学研究を動物モデルに移しました。そして薬物では様々な異なる反応が得られますが、ケトンは本当に多くの異なるシナリオで遍在的に治療的であるように見えました。
だから、まず発作ですが、その後多くの他の状況に移しました。そして今、私たちは脳損傷モデルを行うための準備をしています。そして脳損傷では、直後に高解糖効果があり、その後脳によるグルコース使用の長期的な減少があると思います。グルコースの低代謝です。
そして脳震盪、外傷性脳損傷を受けた患者におけるそのグルコースの低代謝、そして神経炎症は精神的問題に結びついています。
だから、私は特に戦闘員やNFL選手、そして高齢者や若年者の転倒からTBIを負った人々に非常に興味があります。そして車の事故や何かが当たることもあります。だから、TBIを引き起こす可能性のある様々なことがあります。
しかし重要なことは、直後にこのグルコース過剰代謝があり、その後この長期的なグルコース低代謝があるということです。そしてケトンは両方のケースで介入できます。
だから、2-デオキシグルコースという解糖を阻害するものを使った研究が今行われています。打撲を受けた直後のための理論といくつかの予備研究があります。そして打撲を受けた後、脳でのグルコース代謝が低くなり、それが精神疾患、PTSDに関連しています。
また、それは物質使用障害のトリガーでもあります。外傷性脳損傷を受けた人々の理論があります。彼らは不安を感じ、うつ状態を感じ、アルコールに向かいます。
アルコールと脳のエネルギー
アルコールは迂回して、ケトンができるのと同じ裏口メカニズムを介して、ほぼエネルギー源としてミトコンドリアに入ることができます。だから、彼らはほぼ自己治療しているようなものですか。それが脳にエネルギーを与えていて、彼らはそれに気づいてさえいないのに、ある意味で彼らを機能的なアルコール依存症にしているような感じですか。
絶対にそうです。ええ。だから、アルコール、エタノールを消費すると、肝臓でアルコールデヒドロゲナーゼによって代謝され、その後アルデヒドデヒドロゲナーゼによって代謝されます。
だから、毒性のあるアルデヒドを形成します。だから、アルコール、エタノールは肝臓に非常に毒性があり、それが循環に入ります。しかし、アルコールを消費すると実際にアセテートを生成します。そしてアセテートが循環に入ります。
そしてそのアセテートは、信じられないかもしれませんが、実際に脳にとってかなり良いエネルギー源なんです。そしてアセテート、リンゴ酢からそれを得ることができます。リンゴ酢はアセテートです。
だから、リンゴ酢や酢酸を摂ると、実際に脳が使えるエネルギーの形態を与えているんです。しかしアルコールでは、基本的に非常に毒性の高いものを摂って、循環に入る代謝産物を生成していて、それは重要ではありません。そしてアルコールの依存性はアセテートの生成に結びついています。
だから、アルコール消費を止めると、アルコールはGABA受容体とドーパミンに当たり、依存性に関して脳に多くの厄介なことをします。これが離脱症状を引き起こす可能性がありますが、それは部分的にアルコール誘発性のアセテート生成と、GABAやドーパミンなどに関連する他の様々な経路によるものです。しかし、そのアセテートは重要な役割を果たしています。
だから、別の代謝基質で介入する機会があると思います。それがβ-ヒドロキシ酪酸である可能性があります。だから、ケトジェニックダイエットや外因性ケトン療法で介入することで、アルコール離脱症候群を大幅に軽減し、人々をアルコールの依存から解放することができます。
だから、これはかなりホットな研究分野になっています。数年前、これを私の注意に引いた2つの異なる博士論文がありました。そして、動物モデルでのデータは説得力があると思います。
様々な物質、主にアルコールから人々を解放するために私が受け取ったメールの数は、ケトジェニックダイエットと通常は外因性ケトン療法でかなり驚くべきものでした。
1,3-ブタンジオールのリスク
しかし、私たちは省略することについても話すことができます。だから、アルコール離脱症候群やアルコール使用障害を軽減するための外因性ケトンについて話すとき、考慮すべき一つのことは、市場で商業的に入手可能な外因性ケトン1,3-ブタンジオールと、1,3-ブタンジオール関連エステルがあることです。
だから、理論的には1,3-ブタンジオールはおそらくアルコールの良い代替品である可能性があります。しかし、1,3-ブタンジオールは実際に肝臓で同じ代謝経路をたどります。
だから、アルコールデヒドロゲナーゼによって代謝されます。短命のβ-ヒドロキシ酪酸アルデヒドを生成し、アルデヒドデヒドロゲナーゼを飽和させ始めると、毒性のあるアルデヒドが蓄積し始めます。
だから、用量依存的に非常に毒性がある可能性があり、また1,3-ブタンジオールはアルコールと同じように依存性を引き起こす可能性がありますが、毒性は低いです。しかし、それは二量体です。アルコール二量体なので、ジオール、1,3-ブタンジオールであり、ケトン塩を除くほとんどの商業的に入手可能な外因性ケトンサプリメントに含まれています。
それは人々が使っている外因性ケトンです。だから、それは可能性がありますが、ケトン塩やMCTのようなアルコールフリーの外因性ケトンを使う方が良いでしょう。
そして今、実験的にテストされている他のもの、トリエステルやリポソーム製剤のようなアルコールフリー製剤があります。だから、これらのものは私たちが精神医学で抱えている大きな問題に対して信じられないほどの可能性を持っていると思います。
なぜなら、多くの精神疾患患者は、何らかの物質乱用障害によって引き起こされているか、精神疾患を抱えているために様々な物質で自己治療することをデフォルトにしているからです。
だから、これは話されていないことだと思いますが、全ての精神科医はそれを知っています。私の妹でさえ、彼女は臨床医として実践していて、かなりたくさんの話を私に教えてくれます。
しかし重要なことは、ケトジェニックダイエット、1,3-ブタンジオールを含むものを含む外因性ケトンサプリメントがありますが、それはアルコールであり、毒性がある可能性があり、依存性を引き起こす可能性があります。
しかし、その後、ケトン塩やMCTさえも、アルコールを減らし、アルコールから解放されるための包括的なアプローチの一部として使用できる様々な製剤のような他のケトン生成物質があります。
だから、私はこれについてかなり情熱的です。なぜなら、これを認識するために歴史的に逃した機会があると思うからです。そして、人々をアルコールから解放するためのプロトコルを開発する大きな機会が目の前にあると思います。
ええ、もう。まず精神疾患のためだけに。私はアルコールに超反対ではありません。私も、週に2杯くらいのワインを消費します。Dry Farm Winesは、非常に低アルコール、非常に低糖質です、明らかに。
だから、反対ではありませんが、アルコール使用障害は大きな問題です。物質乱用は大きな問題です。だから、これは人々をこれらの多くのダメージを引き起こす薬物から解放するのを助けるための臨床医のツールボックスのツールである必要があります。
ケトンサプリメントの選び方
人々のための一種のガイドブックとして、どのようなケトンを購入すべきでしょうか。つまり、私たちが話したこれらの効果を得ようとしているなら、これは重要ではありませんから。これは、ちょっと助けになるかもしれない、というようなものではありません。これは重要なことです。
つまり、私ははっきり言います。おそらくあなたは言いたくないでしょうが。1,3-ブタンジオールは人々が本当に摂るべきものだとは思いません。私は個人的に、それは選ぶべきものではないと思っています。
しかし、ケトンモノエステルのようなものがありますし、非常に素人の言葉で、ケトン塩とか、人々はどのような用量で遊ぶべきでしょうか。グラムで、どのような、人々はどこにいるべきでしょうか。
ええ、私はこの質問をよく受けます。昨日、様々なケトンサプリメントの肝臓や他の健康マーカーに対する異なる効果についての論文を発表しました。
そして、特定の疾患に対する最適な治療的ケトーシスアプローチを開発していることを確認したいので、私たちが研究することは重要です。一歩下がって初期の頃は、本当に1,3-ジオールしかありませんでした。70年代と80年代のことを話しています。
だから、これは消費されると、エタノールと同じ経路をたどって、比較的小さな量でβ-ヒドロキシ酪酸の上昇を確実に生成する信頼できる物質です。これは少し古風ですが、アルコールです。
ジアルコール、ジオールです。そして、より多く消費しても、レベルは滴定しません。飽和レベルに達します。そして1,3-ブタンジオールがβ-ヒドロキシ酪酸に変換される飽和レベルに達すると、アルデヒドデヒドロゲナーゼだけでなく、アルコールデヒドロも飽和させ、そして毒性になる可能性があるβ-ヒドロキシ酪酸アルデヒドを生成し始めます。
だから、私たちはそれに興味を持つようになりました。それで、動物に様々なケトンサプリメント、ケトン塩、MCT、ケトン塩とMCTの組み合わせ、ケトンエステル、1,3-ブタンジオールを与えました。
短い要約は、1,3-ブタンジオールが肝臓の組織学的変化を引き起こす可能性があり、それは肝臓の健康を損なっていることを示しています。だから、1,3-ブタンジオールを代謝すると、アルデヒドデヒドロゲナーゼとアルコールデヒドロゲナーゼ、それはNAD依存反応を含みます。
だから、肝細胞のNADをかなり急速に枯渇させ、ATP産生も低下させます。だから、ある種の、1,3-ブタンジオールを消費している、またはアルコールを消費している場合、肝臓のNADレベルは枯渇し、ATPは枯渇します。
私たちはこれを知っています。医学生に教えていますが、アルコール性ケトアシドーシスというものがあります。だから、誰かが特に断食していてアルコールを飲んでいる場合、基本的に起こることは、肝臓でリダックスシフトを引き起こすことです。
肝臓でATPレベルが低下し、肝臓はグルコースを生成できなくなります。糖新生です。なぜなら糖新生は非常にATP依存的なプロセスだからです。そしてそれを行うため、実際にアルコール性ケトアシドーシスを引き起こす暴走的なケトン生成を引き起こします。
肝臓のエネルギーを奪っているようなものです。アルコールを飲むことからこのリダックスシフトがあります。1,3-ブタンジオールでは、通常の健康な被験者でそれを引き起こす可能性があります。
そして私たちの動物は健康で、若く、健康な動物でした。そして私たちはまだそれらの組織学的変化を見ました。増殖、または肝臓に多くの赤血球を見ました。そして肝臓での血管うっ血を見ました。
だから、血流を変化させていました。血流がある種バックアップしていて、別の研究者によってもそれが起こることが報告されました。TNFアルファの上昇もありました。
そして私たちはケトンエステル、1,3-ブタンジオールケトンエステルと1,3-ブタンジオールでそれを見ました。そして肝臓により多くの脂肪、脂肪球を見ました。だから肝臓での脂肪酸沈着が増加していました。だからこれは4週間後でしたが、約100日間の試験も行いました。
しかし、ケトン塩ではそれを見ませんでしたし、ケトン塩MCTの組み合わせでも見ませんでした。だから私の懸念は、それを発表する前に、先天性代謝異常のような様々な疾患状態からの様々な動物モデルがあり、先天性代謝異常を持つ子供がいる家族と一緒に仕事をしていて、そのマウスモデルがありました。
そして私たちが観察したのは、1,3-ブタンジオールまたは1,3-ブタンジオールベースのエステルを与えると、これらのマウスの多くが死ぬということでした。例えばMCTやケトン塩では決して見たことがありません。
だから、代謝障害の動物モデル、高齢動物、年配の動物もそうなります。高齢化研究を行いましたが、高用量を使っているときに1,3-ブタンジオールやケトンエステルで死んでいました。
これは急性でしたが、なぜ死んでいるのかわかりませんでした。ケトアシドーシスの症状がありました。それで、実際に食べ物に組み込んで、長期間にわたってより低い用量でカテーテル投与する研究を行いました。
そして肝臓を取り出し、CBCとCMPを行い、血液を調べ、1,3-ブタンジオールで蓄積する毒性効果のようなものがあることを示しました。しかし、これは毎日の使用、慢性療法の文脈であることを覚えておいてください。
しかし、健康な若い動物でもありました。だから、1,3-ブタンジオールに対する私の懸念は、先天性代謝異常を持つ子供がいる家族で、治療的ケトーシスが子供を助けているが、ケトーシスを維持するのが難しい場合です。
だから彼らは市場、Amazonに行って1,3-ブタンジオールサプリメントを手に入れます。そしてその特定の先天性代謝異常は多くの子供に影響を与えるからです。グリコーゲン貯蔵病2型、ポンペ病、彼らは脂肪肝を持ち、肝臓代謝が損なわれています。
だから彼らは炭鉱のカナリアのようになるでしょう。だから私は常に、1,3-ブタンジオールを与えたために不注意に殺してしまったそれらの動物について考えます。
だから彼らは1,3-ブタンジオールに非常に敏感になります。だから、長期間にわたって慢性的に使用する場合、その文脈でブタンジオールまたはアルコールフリーのケトンサプリメントを使いたいだけです。
だから、それが適用される多くの患者がいます。アルツハイマーのために使っている年配の人々のように。その利点を得るために毎日のようにこれを摂りたい場合。年配の人々はアルコールを代謝する能力が著しく低下し、障害されています。
だからアルコールは彼らにとってより毒性が高くなります。だから、特に高用量で年配の患者に慢性的に与えられる1,3-ブタンジオールは、健康なアスリートや、断続的にケトンエステルや1,3-ブタンジオールを1つ摂りたいだけのデスクにいる健康な人よりも著しくより毒性が高くなるという考えを拡張することができます。
だから、それは理論的にはたぶん大丈夫かもしれませんが、肝酵素もチェックしたいでしょう。
血液検査とケトンの推奨
だから私がしたことは、14日間、ケトンを2から4ミリモルの範囲に保つのに十分高い用量で1,3-ブタンジオールを摂り、それから包括的代謝パネルとCBCを取得しました。
そして私のASTとALTは上がりましたが、正常範囲の上限をわずかに超えただけでした。だから私のトランスアミナーゼは動きましたが、GGTは急上昇しました。
だから、アルコールが肝臓代謝にどのように影響しているかを本当に見たい場合は、ALTを見ますが、GGTも測定してください。なぜならそれはアルコール毒性のより敏感な指標だからです。
赤血球のサイズ、MCVだと思いますが、それも見たいでしょう。だからCBCは示します。そして私は様々な人々から多くの血液検査を見てきました。そして彼らがそれを私に送ってくると、GGTレベルが上昇しているのがわかります。
そして彼らの赤血球が拡大しているのがわかります。そして私は「正直に言ってくれますか、どれくらいアルコールを消費していますか」と聞きます。そして彼らは「毎晩2、3杯くらい飲んでいます」と言いますが、以前は私に教えてくれませんでした。
そして私は「わかりました、まあ、あなたの血液検査はASTとALTは大丈夫だけど、GGTが上昇していて、赤血球が大きいことを示しています。だからあなたがアルコールを飲んでいることを知っていました」と言います。
だから、それをやめるようにしてください。そしてケトンサプリメントを使いたい場合は、1,3-ブタンジオールベースのサプリメントから遠ざけます。
それで、もし誰かが、つまり普通の人はおそらくもう少し積極的に取り組みたい場合、おそらくケトン塩を使いたいでしょう。それが1から2ミリモルの範囲に到達するものだと想像します。
ええ、そうです。そしておそらく、毎日行いたい場合、人々にとって最もコスト効率が良いでしょう。
そうです。ええ。そして考慮する必要があるのは、Dエナンチオマーと Lエナンチオマーがあることです。そしてこれは私たちにとって非常に興味深いことです。なぜなら、私たちは決して方向転換してDだけ、またはRエナンチオマーに行かなかったからです。これはあなたの体が主にDとRを作り、それから少しLを作ります。
だから、一般の人々が見ている場合、普通はDの話をしています。だからDBHBとLBHBがあります。
そうです、その通りです。そうです。だから、ラベルを見ているとき、鏡像、人々が見ることができる、互いの鏡像で、消費したときに異なって代謝されます。
Keto Startのようなラセミ混合物を消費すると、混合しています。だからDとLがあります。Keto Startのようなラセミ混合物を消費すると、Dが循環に入り、それが燃料としてかなり速く燃えます。非常に効率的な燃料源です。
そしてLは循環に3倍から4倍、5倍長く留まり、血液脳関門も通過し、シグナル伝達経路に影響を与えることができる脳や組織により高濃度で入ります。
だから、Lはエネルギー源としても使用できますが、はるかにゆっくりです。しかしLの利点は、シグナル伝達経路にも影響を与えることができる徐放性ケトンであることです。だからNLRP3インフラマソームの抑制です。
だから、IL-1βを含む炎症シグナル伝達を抑制します。ケトン受容体に当たっていて、交感神経緊張や過度の交感神経優位を減少させることができます。それを減少させることができます。エピジェネティック効果を持つことができます。
だからエナンチオマー、両方のエナンチオマー、これらのシグナル伝達経路はエナンチオマー特異的ではないようです。だから重要なポイントは、Dには効果があり、Lには効果があり、おそらく両方を一緒に得たいということです。
速効性のものと循環に留まるものは非常に有益です。そしてアメリカ心臓協会のジャーナル、高インパクトジャーナルで優れた論文を発表してきた歴史を持つグループによる豚モデル、ブタモデルで行われた研究がありました。
それは一種のゴールドスタンダードジャーナルです。そして彼らはLとDを調べました。そして、Lからの心臓出力がDエナンチオマーからの心臓出力の5倍高いことを発見しました。そしてそれはエネルギー効果ではありませんでした。
後負荷の減少と関係がありました。だから心臓がポンプで送っているとき、抵抗に対してポンプで送っています。私たちはそれを心臓の末梢抵抗と呼びます。
だから心臓がポンプで送っているとき、庭のホースがあって、庭のホースを少し折り曲げているようなものです。だから、それを通して押し出すためにより大きな圧力が必要です。
まあ、LBHBは血管内皮に影響を与えて、庭のホースの折れ曲がりを解くような方法で、後負荷を減少させるようです。だから、これは製薬会社にとって強い関心事になっています。
なぜなら彼らが連絡してきて、これについてもっと聞きたいと言っているからです。そして彼らは、末梢抵抗を減少させる方法で血管内皮に影響を与えるLBHBに高い関心を持っています。なぜなら、このケトンで心臓出力が著しく増加したからです。
だから、ほとんど多くの点で、Lβ-ヒドロキシ酪酸はBHBの薬物形態のようなもので、循環により長く留まります。その約20%がDBHBに変換されます。だから相互変換があります。
そしてこれは人々にとって本当に重要です。なぜなら、ラセミ混合物を摂ると、Dだけを測定していて、Lは測定していないからです。よね?しかし、大量のLを消費すると、重要な用量で、最初の1時間は何もありません。2時間目も何もありません。
しかし約4時間目と5時間目に上がり始めます。そしてそれはLからDへのいくらかの相互変換があるからです。もう一つ重要なことは、外因性ケトンサプリメントを一度も摂ったことがない人で、ケトーシス状態にあり、心臓を取り出すと、心臓のBHBの約3分の1がLになります。
だから、理解していない理由で、そして私はこの研究を発表した著者の何人かにインタビューしたいと思っています。心臓でDからLへの変換があります。そしておそらく、Dが心臓で本当に速く燃えることと関係があるのかもしれません。
だから、より遅い代謝である残りのLだけが得られます。しかし、あらゆる種類の外因性ケトンサプリメントを消費することとは独立して、心臓にLの高濃度があり、なぜかはわかりません。
しかし、非常に優れた査読付き研究に基づいて、Lが末梢抵抗を減少させ、心臓出力を著しく増加させるシグナル分子として機能していることは知っています。そしてそれはエネルギー関連経路を通じてではなく、末梢抵抗に影響を与えることを通じて行っています。
だから、これはアスリートにとって本当に大きな意味があります。これは明らかに心血管患者や心臓不全を抱えている患者にとって大きな意味があります。
だからそこに関心があり、それが様々な企業が連絡してきて、これを本当に理解したいと思っている理由です。そして私自身もそれを理解しようとしています。しかし、これらの内因性代謝産物、DとL、特にLが、もっと理解する必要がある顕著なシグナル効果を持っていることを評価できると思います。
そして私たちはそれを活用して、薬理学的介入に適しています。だから、まだ探求していない方法で治療的になり得るLの様々なエステルや酸や塩さえも思いつくことができます。それが実際に今取り組んでいることです。
まあ、いくつかのオプションへのリンクも下に貼っておきます。なぜなら、これをナビゲートするのは難しいかもしれないと思いますが、重要なポイントは、私の定番を送ります。
ええ、ええ。つまり、多くのオプションがあります。つまり、ブランド名を挙げずに言いますが、ラベルを見てください。もし1,3-ブタンジオールなら、トーマスの言葉を受け入れてください。
少なくとも私たちが話していることについては、おそらくあなたにとって最良のオプションではありません。バズを与えてくれます。穏やかな多幸感と麻酔効果がありますが、慢性的に使いたいものではありません。そしてええ、研究にも人々を誘導します。1,3-ジオールは依存性を作り出すこともできます。
だから、それをナビゲートしている場合は、ええ、それを認識しているだけです。ええ。だから、つまりケトン塩は、明らかにナトリウム、カリウム、マグネシウムなど、異なるものに結合していますが、一般的な議論にとっては少しムーポイントだと思いますが、下にいくつかリンクできますが、ドム、皆があなたを見つけられるのはどこですか。
ええ、ketonutrition.orgで私を見つけることができます。そして、私たちが持っている教育プラットフォームであるMetabolic Health Initiativeにも人々を誘導したいと思います。
そのプラットフォームは、これらのトピックについて基礎科学研究と臨床研究を行っている幅広い専門家にインタビューするMetabolic Link Podcastもホストしていて、ACCMEの承認も受けています。または認定されています。
だから、ええ、Keto Nutrition、Metabolic Health Initiative、そしてMetabolic Link Podcastです。
素晴らしい。ありがとうございます。
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