本動画では、DNA修復と寿命の関係について、DREAMコンプレックスという重要な制御機構の発見を中心に解説している。個別のDNA修復遺伝子を過剰発現させても効果が限定的である一方、マスターレギュレーターとしてのDREAMコンプレックスを抑制することで、複数の修復プロセスが同時に活性化され、変異率が低下することが示されている。生殖細胞ではDREAMが不活性化されており極めて低い変異率を示すのに対し、分化した体細胞ではDREAMが活性化され変異率が高いという対比が興味深い。線虫やマウスモデルでのDREAM抑制実験により、DNA修復能力の向上と寿命延長の可能性が示唆されており、人間の最大寿命115年という限界を突破する可能性についても言及されている。ただし、DNA損傷以外の老化メカニズムも存在するため、DREAMの操作だけで劇的な寿命延長が実現するかは不明である。
DREAMコンプレックスの発見
もう影響はありません。個別の修復遺伝子を過剰発現させようとすると、実際には効果がマイナスになるか、あるいは効果がゼロになるという例は数多く存在しています。なぜそうなるのか理解できると思います。繰り返しになりますが、DNA修復遺伝子というものは一つではありません。たくさんあって、その活性は臓器や組織によって変わることがあります。
年齢レベルによっても変わることがあります。環境など、様々な要因によって変わり得るのです。ですから、それだけでは役に立ちません。私たちが必要としているのはマスターレギュレーター、つまりこれらすべての修復プロセスをコントロールする魔法のような遺伝子なのです。そのマスターコントローラーを操作できれば、DNA修復はより良くなったり、あるいは当然悪くなったりします。
ごく最近、実際にそのようなものが存在するという証拠が出てきました。私たちはそういったものを持っているのです。そう言うのは、職場から今朝メールを受け取ったばかりで、実際にそうかもしれないという結果が得られたからです。すぐにその話に戻ります。
数年前に発見された複合体があります。それはDNA修復に関係があるから発見されたわけではなく、細胞周期に関与していたために発見されました。細胞周期もDNA修復と関連があります。つまり、細胞が分裂しているかどうか、あるいは分裂していない時をコントロールできるのです。これは非常に複雑な、大きなタンパク質複合体です。
私たちはこれをDREAMコンプレックスと呼んでいます。D R E Aという略語ですが、当然DREAMと呼んでいます。美しい名前ですよね。さて、私の良き友人でありドイツの共同研究者であるビョルン・シューマーが、1年か2年前にネイチャー系の雑誌の一つに論文を発表しました。彼は線虫で研究していて、線虫が彼のお気に入りのモデル生物なのです。
彼が基本的にその複合体を抑制すると、修復プロセスが上昇します。増加するのです。彼は多くの異なるDNA修復酵素の発現レベルが今度は同調して上昇していることを確認しました。それらはすべて同じことをしているのです。ですから、DREAMは一種のマスターレギュレーターのようだと思われました。
生殖細胞における特殊性
彼は生殖細胞系列も調べました。生殖細胞ではDREAMは活性化していません。機能しないのです。これは奇妙に思えましたが、そうではありません。DREAMがオフになっていると、非常に良好なDNA修復が行われるのです。生殖細胞は非常に良好なDNA修復を持つことが知られています。私たちは生殖細胞系列の変異率を幹細胞と比較し、さらに分化した細胞と比較しました。
最も高い変異率は分化した細胞で見つかりました。幹細胞については、まだ発表していません。まあ、肝臓で少し発表しました。幹細胞では変異率が低いことが分かります。生殖細胞では最も低く、まだ変異はありますが、もちろん生殖細胞に変異があることは分かっています。それが進化の仕組みです。
しかし、分化した細胞と比べると約10倍から100倍少ないのです。なぜそうなるのか想像できると思います。生殖細胞系列にあまりにも多くの変異があってはいけません。そうでなければ種が絶滅してしまいます。ですから、生殖細胞は非常に積極的に保護されなければならず、実際に保護されています。そしてDREAMはオフになっています。
つまり、DREAMがオフの時は良いということが結論できますが、分化した細胞ではDREAMが常にオンになっていることが分かっています。少し単純化しすぎていますが、そうせざるを得ません。では、彼が線虫の細胞で行ったように、分化した細胞でDREAMを抑制し始めると何が起こるでしょうか。彼は分化した細胞を少し生殖細胞のようにするのです。
彼はDNA修復が上昇するのを確認しました。つまり、分化した細胞、通常の体細胞が生殖細胞のようになるのです。より良い修復能力を持つようになります。そして彼は今では知っています。まだ発表していないと思いますが、私が話しても彼は怒らないと確信していますが、彼はこれらの線虫が実際により長生きすることを発見しました。線虫ですから、人間に外挿するのは非常に難しいですが、それでもです。
マウスモデルでの検証
私たちは彼と非常に密接に協力しています。私たちの推論はこうです。彼はマウスモデルを作りました。ちなみにマウスモデルでは、彼はDREAMをオフにしました。これはマウスで、マウスは明らかに正常で、正常に生まれ、まだ若いのですが、彼は組織を持っていてDREAMがオフで機能していないことを示しています。より良い修復能力を持つはずです。
そこで彼は組織を送ってきて、変異を調べるよう依頼しました。これらのDREAMオフマウスで、変異率が実際に通常のコントロールマウス、DREAMオンマウスよりも低いことを示せるでしょうか。今朝受け取ったメールで、最初の結果について話しました。実際には最初の結果ではなく2番目の結果です。私たちは常に最初にパイロット実験を行い、それから示します。マウスでDREAMを抑制すると、変異率に小さいながらも非常に明確な減少が見られます。
DREAMを抑制することですべての修復プロセスが増加し、明らかに変異頻度も減少している、わずかながらも減少しているという明確な証拠があります。これを発見したのは私たちだけでしょうか。いいえ。実際に論文があります。私たちが見つけたのですが、実際にはビョルンが私たちに送ってくれたもので、トレイ・イドカーによる別のマウスモデルでの研究です。これはbioRxivに掲載されているのでまだ発表されていませんが、公開されており、彼も変異率の非常に小さな減少を発見しています。
これはすでに2つの独立したグループです。どちらもまだ査読されていませんが、異なるマウスモデルで互いに完全に独立して発見しています。ですから、私は非常に興奮しています。すべてが真実だとは言いません。まだ確認する必要がありますが、体細胞でDREAMをいじることができて、DNA修復を増加させるだけでなく変異負荷を減少させることができるかもしれないという可能性に非常に興奮しています。
DREAMが何をするのか分かっていますか。そしてそれをオフにすることに何か悪影響はありますか。ええ、それはもちろん良い質問です。ビョルンがマウスモデルを作った時、彼は生存しないのではないかと予想していました。生きて生まれてこないだろうと。しかし生まれてきて、完全に正常に見えます。なぜでしょうか。この種のプロセスでは通常そうであるように、これは非常に複雑です。
細胞周期、細胞分裂、DNA修復を何らかの形でコントロールする多くの要因があるかもしれません。そして私が言ったことですが、効果は本当に小さいのです。おそらく10%程度です。10%低いかもしれません、10%から20%かもしれません。明確に測定できて有意ですが、小さいのです。ですから、線虫の生命にとってそれがどれほど重要であることが証明されるか、実際には分かりません。
明らかにそうです。マウスでもそうでしょうか。彼のマウスは長生きするでしょうか。これはすべて非常に興奮する話です。ですから、まさに適切なタイミングで私に電話してきたわけです。というのも、これについてこれほど興奮したことはないからです。もし5年前に私に聞いていたら、いいえと答えていたでしょう。老化が本当に体細胞変異によって引き起こされるなら、それで終わりです。それを修正することは決してできません。不可能です。
そして私たちは基本的に最大寿命で常に立ち往生したままになるでしょう。ご存知かもしれませんが、私たちは2016年だったと思いますが、ネイチャーに論文を発表しました。そこで基本的に、人間の寿命には115年という自然な限界があると主張しました。既存のデータセットに関する人口統計学的研究から基本的にそれを導き出しました。そして、それについて膨大な議論がありましたが、多くの人々が非常に失望しました。信じられなかったのです。
寿命の限界をめぐる議論
というのも、老年学などについて多くの話があって、人間の寿命を延ばし始めることができると非常に楽観的だったからです。そして今、私たちは冷水を浴びせるようなことを言って、忘れてくださいと言ったのです。なぜなら、これで終わりだからです。つまり、人間の最大寿命を改善したという証拠は全くゼロなのです。
はい、平均寿命は改善しました。明らかに改善しました。人々は今、過去よりもはるかに年を取り、健康を維持する機会が多くなりました。そしておそらく、まだ改善できるかもしれません。それについても疑問を持っていますが、しかし確実に限界を突破することはできません。ある程度、それも時期尚早です。なぜなら、明日や来年、10年後に何が発見されるか分からないからです。しかし私にとっては、老化そのものをいじる唯一の方法は、基本的なプロセス、基本的なメカニズムに取り組むことだと非常に説得力があるように思えました。
そして、あなたと私が長い間議論してきたように、これはDNA損傷と変異かもしれません。それを遅くできれば、おそらく寿命の限界を130年、150年まで引き上げることができるでしょう。限界はどこにあるのでしょうか。分かりません。それは明らかに、虹の終わりにあるのではなく、黄金の壺です。
老化の基本的なメカニズムが何であるかを理解し、それをいじることができるようになれば、ある意味で限界はありません。そして私たちは、古代の錬金術師が達成したかったことに非常に近づいています。不死を得ることではありません。繰り返しますが、私は人々を説得するタイプではありません。私の同僚のほとんどは、私が老化について常にあまりにも否定的だと感じています。
ですから、私が話すことになると少し心配するのです。彼らは思うのです、ああ神様、またこの男が、それ以上長く生きられないと言う人だと。老化は複雑すぎて難しすぎると。でもそれでも、つまり、私は最初にこう言う人間です。これを探求しましょう、なぜなら私たちはそれができるかもしれないからです。そして他にも多くの質問ができます。
そのようなことをするのは望ましいのでしょうか、倫理的に。分かりません。これらについて考えると、すべてのプロセス、修復を助ける遺伝子があります。POPSとサーチュインがDNA修復を助ける2つの遺伝子だと私は思っています。はい。では、NADブースターを摂取することで、POPSもサーチュインもNADを必要とするので、NADをブーストすれば、それは彼らの活性を高速化するでしょうか。彼らの活性を高めることはDNA修復に何か違いをもたらすでしょうか。
NADブースターとサーチュイン
ええ、それは良い質問です。NADブースターは最近あまり良い評判を得ていませんが、それはほとんどすべてに当てはまります。公平に言いましょう。何を思いついても、常に批判する人々がいます。そして、私はこれらのことについて悲観的で常に否定的だという評判があるかもしれませんが、実際には通常は肯定的です。
これをさらに探求する必要があると感じています。NADブースターはサーチュインに影響を与えることができるでしょうか。SIRT1の活性をブーストできるでしょうか。正直言って分かりません。それは私の専門分野ではありません。しかし、私の友人で同僚のヴェラ・ゴルブノヴァが非常に明確に示したことを知っています。SIRT6が二本鎖切断修復に関与していることです。私は以前にもそれがどれほど重要かについて言及しました。
ですから、SIRT6が実際にマスターレギュレーター、ミニマスターレギュレーター、二本鎖切断修復だけのマスターレギュレーターである可能性があります。そうでしょうか。まだ分かりません。しかし彼女は、長寿種はより良い二本鎖切断修復とより高いレベルのSIRT6を持っていることを非常に明確に発見しました。ここにまた別の相関関係があります。
ですから、はい、それは確かに追求する価値のある道であり、ある種の長寿遺伝子として知られるサーチュインは、正しい方法で深く研究すれば、DNA修復を改善し、おそらく寿命も延ばす一つのメカニズムになる可能性があります。それは可能性が高いでしょうか。それでも私はそうは思いません。なぜなら、それによって影響を受けない他のDNA修復経路があまりにも多く、それらが制限要因になるかもしれないからです。
常にそうなのです。一つの可能性のある原因を取り除いても、まだそこにある他の多くの原因があり、最終的には何も得られないことになります。今、私がDREAMについて言ったことも潜在的にそういう危険性があります。理論的には、すべてのDNA修復プロセスに影響を与え、すべてのDNA損傷と変異を遅くすることができるかもしれません。
では、それは寿命を大幅に延ばすでしょうか。確かにそうする可能性はあります。しかしそれは、DNA損傷とは独立した他の老化プロセスが存在しないことを意味します。それは可能性が高いでしょうか。いいえ。このように考えてください。今、DNA修復、DNA損傷が老化の本来の原因だとします。
進化論的視点
すべての種において普遍的な原因であるとします。そうすれば、進化はそれを予測するでしょう。もちろん話すわけではありませんが、私が今進化であるかのように振る舞っているような方法で、それが進化の仕組みです。効果のあるものを選択するのです。その人がその変異率が許すよりもはるかに長く生きさせる何かを選択するとしたら、何の有用性があるでしょうか。その人は死んでいるからです。ですから、進化は死後に現れるような有益なものを決して選択しません。そんなことはしないでしょう。
しかし逆もまた真なりで、悪影響があり、人生の後期に悪いことをする遺伝子があるとします。通常すでに死んでいるであろう後に。進化は何もしません。それをそのままにしておくでしょう。つまり、老化の原因として変異を中和したとしても、進化によって選択されなかった変異とは独立した一連の他のプロセスがあり、それらがゲノムに残っているということです。
ですから、今度はそれらのプロセスにも取り組む必要があります。あなたが持てる唯一の希望は、それらのプロセスがかなり簡単に修正できる一方で、DNA損傷は修正できないということです。DNA損傷を修正できれば、他のすべての原因に取り組むことができ、それらは比較的単純かもしれません。分かりません。推測していますが、可能性はあります。
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