アルファベット傘下のイソモルフィック・ラボが開発する次世代AI創薬技術について、同社の研究者が詳しく解説している動画である。従来の創薬プロセスが数年から数十年を要するのに対し、AI技術を活用することで劇的な時間短縮が可能になることを説明。AlphaFoldのようなタンパク質構造予測モデルを基盤とした汎用的な創薬エンジンの構築により、がんを慢性疾患として管理できる未来の可能性について論じている。
AI創薬エンジンの構築
マックスさんから始めましょう。AIと創薬、そしてあなたとイソモルフィック・ラボが構築しているモデルについて、一般の人にとって、それが日々の業務として実際にどのように見えるのでしょうか。
イソモルフィック・ラボで私たちが行っているのは、この創薬設計エンジンの構築です。これは、様々な疾患領域、様々な適応症、さらには単一のモダリティだけでなく、異なるモダリティに対しても新しい分子設計を考え出すことができる機械だと考えることができます。
そして、その創薬設計エンジンの基盤となるのは、AIモデルの完全なスイートです。これらはAlphaFoldのような単一のモデルではなく、実際には、この創薬設計エンジンに統合される、おそらく半ダースほどのAlphaFoldのような画期的な技術が必要になるでしょう。
これらは予測能力、生成AI能力であり、例えばタンパク質の構造を予測するようなものです。タンパク質は生命の基本的な構成要素です。これらは分子マシンを形成します。私たちはこれらのタンパク質が物理的に3Dでどのように見えるか、そしてこれらのタンパク質がDNA、RNA、小分子といった他の生体分子とどのように相互作用するかを理解する必要があります。小分子は、しばしば錠剤として服用する薬物の分子クラスです。
つまり、このタンパク質がDNAと相互作用するときにどのような形状をとるかを予測し始めることができれば、そして私がこの小分子薬を設計した場合、それがどのようにシステムに影響を与えて形状を変えるかを予測できるのです。なぜなら、最終的に、システムの3D構造を変え始めることができれば、機能を調節し始め、この分子マシンの機能を変え、細胞内のいくつかの機能を変化させ、最終的にはそれが表現型や疾患の状態を変える可能性があるからです。
AlphaFoldのようなこれらの構造モデルのような構成要素、これらの分子がどれほど強く結合するかを理解できるモデル、結合親和性モデルなどがあります。そして、もちろん、創薬設計は特定の方法で分子マシンを調節する分子を作るだけでなく、それが良い薬でなければならないということでもあります。
人々にとって安全でなければならず、錠剤として服用する場合は腸で吸収されなければならず、体の適切な部位に到達しなければならず、場合によっては細胞自体に入るために細胞壁を貫通しなければならない場合もあります。この創薬設計エンジンに統合される様々なモデルがあります。
従来の創薬手法からの変革
そこで触れられている多くの異なる変数があります。レベッカさん、あなたの生物医学的背景を考慮して、マックスさんとそのチームが構築しているシステムが、あなたの観点から創薬をどのように変えるのか、従来のシステムと比較してお聞かせください。このようなモデル、この種の技術により、従来のシステムでは不可能だったことが、あなたとチームにとって可能になるのでしょうか。
従来の創薬設計へのアプローチを考えてみると、それは非常に反復的です。分子、薬物分子にわずかな調整を加えるかもしれません。それから実験室に行って、実際にそれを作らなければなりません。それには数週間、場合によっては数か月かかる場合があります。
興味のある生物学的システムを近似するシステムでそれをテストし、データを取得してから、再び反復しなければなりません。これは非常に段階的なプロセスです。これが非常に長い時間がかかり、多くの時間を必要とする理由です。
私たちが行っているのは、これらすべてを仮想世界に移すことで、現実世界から持ち上げることです。つまり、コンピューター上でこれらすべてを行うのです。分子を設計し、これらのモデルを通してテストします。私たちが持つ素晴らしい機械学習グループのおかげで、場合によっては実験的精度に近づいています。
つまり、コンピューター上でこのすべての設計を行い、コンピューター上で複数の反復を行い、最良のものを取り、それらを実験室に持ち込むのです。ステップをスキップし、時間を半分に短縮して、はるかに良く見えるものまで一気に進むことができます。これが、私たちが達成しようと志している時間枠の短縮につながるのです。
AlphaFoldを超えた新たな技術的課題
マックスさん、あなたはAlphaFoldについて触れましたが、業界の多くの人々は、タンパク質フォールディング問題は解決がほぼ不可能な問題だと考えていました。あなたとチームはAlphaFold 2、そしてAlphaFold 3でそれを解決し、科学者や医療専門家がこれらの分子がどのように相互作用するかを見る能力を提供しました。
あなたは他のモデルの必要性について言及しました。AlphaFold 3を超えて何が来るのでしょうか。あなたとレベッカさんが目指している種類の画期的な技術を得るために、AlphaFold 3を超えて必要な画期的な技術や他のモデルは何でしょうか。
私たちは今日、4、5年前と比較して、AlphaFold 2や3のようなモデルを使ったコンピューター上で、この生体分子世界についてはるかに良い理解を持っています。しかし、まだ完全には到達していません。これらのモデルには、まだ獲得すべき膨大な精度があります。そして私たちは、これらのタイプのモデルの次のバージョンや反復において、内部的に精度の大きな段階的変化を見ています。
そして先ほど触れたように、これらの構成要素の構造を理解することだけが問題ではありません。それは問題の一部に過ぎません。これらの分子がどれほど強く結合するかを理解する必要があります。これらの分子が体の異なる部位とどのように相互作用するかを理解する必要があります。
臨床失敗の一般的な原因は毒性からであり、毒性の大きな原因は、例えば、これらの分子が設計しようとしている標的タンパク質とだけでなく、体内の他のすべてのタンパク質との相互作用から生じる可能性があります。
つまり、私たちが設計しているものとの分子の相互作用だけでなく、体内の他のすべてとの相互作用を理解する必要があることが想像できます。これは大きな課題です。
そして、これらの分子を実際にどのように設計するかという問題があります。分子空間は膨大だからです。10の60乗のようなものです。それは非常に大きな数字です。つまり、総当たりでそれを行うことはできません。これらのモデルに、この分子はどう見えるか、あの分子はどう見えるかと尋ねることはできません。
人々はそれを試みます。これらのシステムに100,000、100万、10億の分子を通して答えを読み始めることができるかもしれません。しかし、それはこの膨大な分子空間の表面をかろうじて傷つけるだけです。
ここに生成モデル、検索プロセス、エージェントの大きな機会があります。分子空間を分子ごとに徹底的に検索する必要がある代わりに、効果的に全空間を検索できる設計を考え出すことができる生成モデルを持ち、レベッカが言ったように、最終的には実験室に持ち込んでテストできるわずかな分子まで絞り込むことができます。
計算から実験への橋渡し
レベッカさん、その点について、モデルが提案するかもしれないin silico分子、本質的にコンピューターバージョンを取得し、in silicoバージョンが実世界、実験室条件で機能することを確認することにおける最大の課題は何でしょうか。その部分における最大の課題は何でしょうか。
モデルは私たちが行っていることを豊かにするものと考えることができます。毎回完璧に正しくするとは限らないかもしれません。そのことを認識しておく必要があります。特定の分子変化を行う理由について強い仮説を持つ必要があります。
その仮説を持ち、ある程度の確信を得たら、それを実験室に持ち込み、作成して、結果を見ます。時には、得られる結果に完全に驚かされることがあります。新規で、効力があり、溶解性やその他の必要なすべての適切な特性を持つものを生成したのです。
そして時には、期待通りに機能しないこともあります。時間が経つにつれて、モデルがより良くなり、私たちのプロセスがより良くなるにつれて、この成功の増加を見始めるはずだと私たちは想像しています。
その進歩は今どのように見えているのでしょうか。立ち止まって「うわあ、この進歩は驚異的だった」と思うような日がありますか。それとも、頭を抱えて「期待していたようにうまくいかない」と思う日の方が多いのでしょうか。
物事が驚異的な日々がいくつかあり、私はマックスを見つけに行って「これを信じられる？」と言うかもしれません。私たちの構造モデルの一つがタンパク質に結合する分子のポーズを完璧に予測しているのです。X線構造を取得すると、これまでに見たことのないこの信じられない精度を確認できます。まさに心を奪われるようなことです。
医薬品候補の現状と将来展望
レベッカさん、あなたとあなたのチームは今、候補となる可能性のある分子のリストを特定していますか。私たちはまだその段階にいるのでしょうか。
私たちのより進歩したプログラムのいくつかでは、前臨床開発を進めており、それからはるかに初期の段階で多くの機会が関連する他の多数のプログラムがあります。はい。
マックスさん、データの問題について、医療データ、生体計測データ、生物学的データは複雑で、混乱し、サイロ化され、偏っている可能性があります。モデルに必要なデータを確実に取得するにはどうすればよいでしょうか。
機械学習の分野にとって、機械学習はデータです。「ガベージイン、ガベージアウト」という古い格言があります。データは良質でなければならず、学習に適した分布でなければなりません。
私たちは非常に包括的なデータ戦略を持っており、可能な限り多くのデータソースを検討します。非常によく機能する膨大な量の公開データがあります。収集されている多くの履歴データもあります。
しかし、あなたが触れたように、機械学習のために収集されているのではないため、高度に偏っている可能性があります。おそらく歴史的な創薬キャンペーンの副産物として収集されています。
私は、これらの機械学習モデルに必要なデータを実際に作成することに大きな機会があると考えています。私たちは、その点でも大量の作業を行い、実際にトレーニングの唯一の目的で私たち自身のウェットラボデータを生成しています。
この時点でデータの品質に自信がありますか。
はい。私たちは、どのようなデータが存在するかを理解し、取り込み、クリーニング、そしてそのデータからシグナルがどこにあるかを本当に理解する方法について多大な投資をしていると思います。これらは私たちにとって大きな研究分野です。そこで大きな利益を見ることができます。
汎用性の重要性
あなたとデミスさんの両方が、あなたとイソモルフィック・ラボが構築している汎用技術について話しており、これは一部の競合他社とは異なります。なぜそれが重要なのか、なぜそのルートを取ったのかを説明してください。
この汎用性という概念が、私たちが構築しているもののキーです。なぜなら、最終的に私たちは単一の創薬設計プログラムを行って終わりにしたくないからです。いいえ、私たちはこの創薬設計エンジン、任意の標的、任意の疾患領域、さらには任意の異なるモダリティに対しても何度も適用できるこの機械を構築したいのです。これは本当に重要です。
汎用性とは何を意味するかというと、特定のデータセットでトレーニングされたこれらのモデルが、これまでに取り組まれたことのないタンパク質、標的に適用できる完全に新しいものに適用できることです。人類で見たことのない化学物質を発見できることです。
実際に、私たちは日々それが実現するのを見ています。モデルがどれほど汎用的かを測定する内部ベンチマークがあります。しかし、証拠はプディングの中にあります。これらのモデルを完全に新しい創薬設計キャンペーンで実際に使用できるでしょうか。
その汎用性のあるモデルの方が、より野心的で、より困難だと言えるでしょうか。結果がそれほど重要になる可能性があるが、より標的化されたモデルと比較して、そのモデルの構築はより野心的で、より困難なのでしょうか。
はい、そのようなケースだと思います。私たちは、既存の公開された薬物を少しだけ変更するのではなく、新しい標的に対する新しい分子に多く焦点を当てています。人々が膨大な時間をかけて取り組んできたが、進展がなかった問題に対して、新しい化学物質を作り出したいのです。
このような問題に対応できる汎用性のあるモデルを持つことが本当に重要です。しかし、それらは構築するのがより困難です。知っている非常に制限された問題の周りに少量のデータを収集し、その小さな制限された問題セットでのみ使用できる小さなモデルを作成することは、はるかに簡単ですが、次のプログラムや次のプログラムに適用することはできません。私たちにとって、それは通用しません。この種の再利用可能なエンジンを得ることはできません。
初日から、私たちは完全に見えないシステムに強く汎用化するAlphaFold 3のような、これらの大きな基盤モデルを構築してきました。私たちのモデル空間全体でそれを見ています。
免疫学と腫瘍学への焦点
レベッカさん、内部パイプラインが免疫学と腫瘍学に焦点を当てるのはなぜ理にかなっているのでしょうか。がんについて、その背後にある理論的根拠は何でしたか。成果という点でそれは何を意味するのでしょうか。
これら2つの疾患領域に焦点を当てることは理にかなっています。臨床試験ははるかに扱いやすく、より短い時間枠で実施できます。それらは大きな影響を与える疾患でもあります。私たちは皆、がんに罹患した人を知っており、免疫学も重要です。炎症性疾患を患っている世界中の膨大な割合の人々に影響を与えています。
クリニックへの良い翻訳性を持つ本当に良い前臨床モデルもあります。人間に入る前に適用するモデルに基づいて何かが機能することについて予測を立てることができ、物事はより良く翻訳されるはずです。
がん治療の将来展望
これは困難な質問だと分かっていますが、様々な変数があるため、しかし今見ているものと取り組んでいることを考えると、がんを治癒できるのはいつ頃になるかについて最良の評価は何でしょうか。
がんを治癒するということは大きな声明だと思います。なぜなら、実際にがんは膨大な数の疾患の集合体だからです。しかし、私たちはこれを、異なるがん患者を連れて行き、彼らに大幅に良い見通しを与える段階的なプロセスとして見ることができると思います。実際には、がんがより慢性的な疾患となり、おそらく生涯にわたって薬を服用するかもしれませんが、正常な寿命を持つことができるのです。
私たちは既に、医学的治療が正常な寿命を与えることができるいくつかのがんでこれを見ています。私にとって、それは信じられないことでしょう。がんはもはや心配する必要のあるものではありません。適切な治療を受けることを確実にし、治療を受ける必要があるかもしれませんが、正常な寿命を持つものです。その提案はそれほど遠くありません。
私たちは数十年ではなく、年単位で話している可能性があります。それにタイムスタンプを付けることは本当に困難だと思います。信じられないほど複雑ながんがいくつかあり、特にがんがより進行し、治療がより困難になるにつれて。しかし、私たちはこの問題にどのようにアプローチするかを考え始めることができると思います。
現在のモデルの能力
マックスさん、現在使用しているモデルの力について教えてください。例えば、タンパク質の全ファミリーを分析できるのでしょうか。今現在、それらが何をできるのかについて感覚を教えてください。
これらのモデルは、単一のタイプのタンパク質や単一のタンパク質だけでなく、私たちが全ヒトプロテオーム、私たちの中にあるタンパク質の全宇宙と呼ぶもの全体に適用できます。
それは、これらのモデル、ニューラルネットワークモデルが本当に迅速に実行されるため、これらのモデルの何千、何千ものコアを並列で実行できることを意味します。つまり、孤立したタンパク質だけでなく、タンパク質全体のファミリー、タンパク質の全宇宙を分析することを考えることができます。
このin silico創薬設計の全世界が実験世界からの大きな出発である理由は、実験世界では、タンパク質を研究するために、タンパク質を合成し、配送してもらい、物理的な実験を行わなければならないからです。同じことに対して何千ものタンパク質を並列で分析することはできません。
これらのモデルに基づいて、実験設計を本当に変えるのです。
強化学習の役割と今後の展開
多くのことの専門家でいらっしゃいますが、強化学習の専門家でもあると思います。この技術を改良しようとするのに、それはまだ正しいアプローチでしょうか。
強化学習は機械学習とAIツールボックスの基本的なツールの一つです。イソモルフィック・ラボで使用するツールのスペクトラムの一部です。強化学習が活躍する場所は、例えば、非常に強力な生成モデルがある場合です。分子がどれほど良いか悪いかを教えることができる本当に強力なスコアリングシステムがあります。
そして、その分子を反復し、ベッキーとチームが考え出すような設計基準に向けて、それをより良くする過程を解決したいのです。そこで強化学習が活用され、薬物の設計基準に向けて分子空間を探索できるこれらのエージェントの訓練を支援できます。
パートナーシップの成果
ベッキーさん、ノバルティスとイーライリリーとのパートナーシップについて。これらのパートナーシップであなたとチームが達成できたマイルストーンについて詳細を教えていただけますか。
これらは信じられないほど協力的なパートナーシップであり、私はその一つの一部として働いています。私たちはノバルティスと非常に密接に協力しており、ノバルティスは最初に出てきて、これらは本当に困難な標的だと述べました。私たちが長年にわたって取り組んできた標的であり、その一部は製薬努力の墓場のようなものですが、私たちはそれらのいくつかで本当に良い進展を遂げることができました。
それらのいくつかは、これらのタンパク質に結合する分子が特定されたことのないダーク化学、ダークプロテイン物質と呼ばれるものを表しています。私たちはこれらのタンパク質に結合する最初の化学物質のいくつかを特定することができました。彼らはすでにイソモルフィック・プラットフォームからいくつかの信じられない飛び石を見ています。
それは巨大なことですね。もし10年先を見据えて、この技術について10年予測すると、大手製薬会社対バイオテック、スタートアップ、テック企業のパワーバランスがどのように変化すると思いますか。
それはおそらく予測が非常に困難だと思います。しかし、ノバルティスから見られるのは、この本当に先進的な考え方です。彼らは内部に本当に深い科学的専門知識を持っており、信じられないほどです。しかし、彼らは前向きで、これらの新しい深層学習モデルを先駆けている最先端のバイオテックとパートナーを組みたがっており、創薬設計で最新の能力を使用していることを確実にして、その最前線を押し進めようとしています。
技術的課題と未来のビジョン
マックスさん、私が彼と話したときのデミスの予測では、2、3年後には、創薬のAI部分を4年、おそらく2か月、おそらくもっと短い時間スケールまで削減できる地点に到達する可能性があるということでした。そこに到達するために、あなたとチームが克服する必要がある技術的障壁は何ですか。
絶対にそうです。これが目標であり、私たちはそれに向けた信じられない進歩を見始めています。これに関する主要な技術的障壁は、コンピューター上でin silicoで実験の結果についてより多くを予測できることです。
私たちのモデルをその実験レベルの精度により近づけるほど、実験室に出て、分子を合成し、この手作業を実際に行うことに頼る必要が少なくなることが想像できます。それは私たちにとって、多くのモデリング能力の大きな目標です。これらのいくつかについて、私たちは実際に、特に化学宇宙の異なるポケットで、これらを達成し始めています。それは私たちにとって本当に重要なことの一つです。
レベッカさん、再び予測をお願いしますが、10年後、あなたが言っていることを考えると、あなたとマックスが取り組んでいることを考えると、人々が医学と相互作用し、医師と相互作用し、治療薬を服用しなければならない私たちの医学の世界は、10年後にどのように異なって見えるでしょうか。
時間枠を付けるのは困難だと思いますが、心配する必要のない本当にエキサイティングな未来を見ることができます。症状があり、GPに行くかもしれませんし、実際にその時点であなたを診断するのに役立つ何らかのAIツールと相互作用しているかもしれません。そして、うまくいけば、あなたの病気を治療するための薬があるでしょう。
それは明らかにはるかに将来のことであり、その前に解決すべきことがたくさんあります。イソモルフィック・ラボは、すべての病気を解決するという私たちが持つこの大きなビジョンを達成するために他の人と協力したいと考えています。
それは大きな野心ですが、人間の健康と疾患に大きな影響を与えることができる本当にエキサイティングな未来だと思います。それが朝、私をベッドから起こすものです。患者の生活に私たちが行う仕事でどのように影響を与えることができるか、すべての病気を解決することを本当に考えています。
最終的な目標への道のり
皆さん、それはあなた方両方がまだイソモルフィック・ラボにいる間に起こるのでしょうか。あなた方両方の生涯のうちに、その目標を達成できる可能性があると考えるのは現実的でしょうか。
これは大きな野心ですよね。それを否定することはできません。一夜にして起こることでもありませんし、一人で起こることでもありません。私たち自身だけでなく、業界全体、多くの業界を一緒にして、これに向かって歩み始めることを促進しなければならないでしょう。
真実なのは、これまでとは全く異なる根本的に新しい技術があるということです。それは汎用性があり、異なる空間で再利用できるものです。そして、それはバイオテックでより広く見つけることが非常に稀なものであり、過去にそれが頻繁に起こるのを実際には見ていません。
そして今、すべての病気を解決するというこの聖杯に向かって実際に歩み始める機会があります。
レベッカさん、そして、これすべてを反映するだけで、それは信じられないほどエキサイティングな機会です。私はこの分野でしばらく働いており、今、マックスのチームから出てくる深層学習を使った技術を実際に使って、この仮想世界で分子を設計し、実際にそれらを作成して、このプロセスの一部を短縮する際に私たちが行うことができる信じられないジャンプを見ることができます。患者により速く分子を届けることを目的として。
それは本当にエキサイティングな時代です。私は技術のいくつかに驚かされており、私たちがイソモルフィック・ラボにいる間に大きな、大きな変化を見ることができることを願っています。
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