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この薬を作るためには、あなたをただの幹細胞の袋に変えたいわけではありません。それは実際にはとても悪いことになります。私がしたいのは、あなたの古い皮膚細胞、古い肝臓細胞、古い免疫細胞を取り、それらを若いバージョンの自分自身に変えることです。つまり、反対方向で細胞の年齢とタイプを切り離すことができるでしょうか？細胞の年齢をリプログラミングしながら、細胞タイプを維持できるでしょうか？そこで私たちは、山中氏が見つけた因子に似た因子のグループを探しています。それらは年齢を独立してリプログラミングできるかもしれません。
皆さん、こんにちは。アシュリーです。まだ作業中のポッドキャストスタジオにいて、今日は少し趣向を変えたポッドキャストをお届けします。New Limitの共同創設者でCEOのジェイコブ・キンメルにインタビューします。このショーについて少し詳しくお話ししなければなりません。というのも、いつもと違うからです。
でもその前に、皆さんにぜひCore Memoryに行って、金曜日に掲載したブラッド・スミスとティファニー・スミス、スミス家族についての記事を読んでいただきたいと思います。ブラッドはALSを患っていて、Neurolinkのインプラントを受けた3人目の人物です。私とチームは過去数ヶ月間、ブラッドと一緒に過ごし、取材をしてきました。
私たちは彼らについてのミニドキュメンタリーを撮影しました。Core MemoryやYouTubeチャンネルでご覧いただけます。記事を読んで、映像をご覧ください。映像は今YouTubeでバイラルになっています。ぜひ皆さんも参加して、登録してください。ご協力いただければ嬉しいです。
何よりも、これは本当に感動的な話です。この家族の妻であるティファニーは信じられないほど素晴らしく、子供たちも素晴らしく、ブラッドも素晴らしいです。皆さんきっと楽しんでいただけると思います。
さて、このエピソードですが、いつもとは少し違います。私たちはNew Limitでも撮影をしてきました。彼らはバイオテック企業で、IPSC技術（誘導多能性幹細胞）という分野に取り組んでいます。私はこの技術についていつも皆さんにお話ししていますが、私にとってバイオテックで最も刺激的な分野です。New Limitについてのエピソードは数週間後に公開予定ですが、今日だけ特別に、この企業がナット・フリードマン、ダニエル・グロス、クライナー・パーキンス、ヒューマン・キャピタル、コースタル・ベンチャーズから1億3000万ドルを調達したことを発表したばかりです。
そして明らかに彼らは自分たちの取り組みを進めることになります。私たちのインタビューで… また、彼らはパトリックとジョン・コリッド、ジョー・ランズデール、フレッド・アーサム、その他の富豪からも資金を調達しました。ジョシュ・クシュナーなど、テック投資家の代表的な面々からです。つまり、会社は順調です。
ジェイコブはこの技術がどのように機能するか、New Limitが何をしようとしているのかについて、非常に雄弁でとても素晴らしい説明をしてくれます。このエピソードをきっと楽しんでいただけると思います。そして数週間後には、Core Memoryショーをサイトとユーチューブで皆さんにお届けします。
では、すぐにジェイコブのところに行きましょう。よろしければ、「いいね」や「登録」をお願いします。本当に役立ちます。このエピソードは再びE1ベンチャーズがスポンサーです。彼らはベイエリアを拠点とするベンチャーキャピタル企業で、あらゆる種類のディープテック分野に資金を提供しています。このショーを通じて少し知り合うことができた素晴らしく親切な人々です。
E1ベンチャーズに感謝します。そして、こちらがジェイコブです。
「私はジェイコブ・キンメルです。New Limitの共同創設者の一人で、社長を務めています。日々の会社運営や研究プログラムを率いています。18ヶ月ほど前にも一度来たことがあります。」
「御社や技術についてまだ聞いたことがない人のために、何に取り組んでいるのか概要を教えていただけますか？」
「もちろんです。これは私が何よりも話すのが好きなことです。エピジェネティック・リプログラミングと呼ばれる新しい技術に取り組んでいます。この道具に基づいた新しいタイプの薬を作ろうとしています。それにより、年齢に関連する病気や、最終的には誰もが経験する老化を治療できるようにします。
エピジェネティック・リプログラミングは非常に重厚な言葉の並びですが、かなり単純な概念を表しています。体内のすべての細胞は完全に同じDNAコードを持っていますが、それでも非常に異なることをします。表面的には単純に見えるかもしれませんが、実際には理解すると深遠です。舌と眼球は同じコードなのに、全く異なる仕事をしています。
それはDNAの上にある一連の化学的修飾によって制御されていることがわかりました。これは基本的に各細胞にどの遺伝子をいつ使うかを伝えます。残念ながら、年をとるとともに、これらの化学的マークが乱れてしまいます。そこで私たちが使用しているツールは、実際にそのコードを若かった頃の状態に書き直そうとしています。
そうすることで、古い細胞が適切な時に適切な遺伝子を使用し、理想的には若い頃の自分のように振る舞うようになり、さもなければ手に負えない病気を治療し、最終的には私たち一人一人が年を重ねるにつれて生じる課題に対処できるようにします。」
「神経細胞（脳細胞）や腎臓細胞など、様々な細胞があります。明らかに私たちが18歳から25歳くらいの最適な状態にある時、これらの細胞は時間とともに劣化し、かつてのように効率的に機能できなくなります。」
「そうですね。これの主な理由の一つは、実際には遺伝子がまだすべてそこにあることだと考えています。これは考えてみると深遠なことです。若かった頃、うまく機能していた時に細胞が仕事を遂行するために必要だったすべての指示はまだ保存されています。細胞内にまだあります（いくつかの細部を除いて）。しかし、もはや指示を正しい方法で使用していません。
私たちが考えているのは、これらのエピジェネティックマークを再刻印することで、18〜25歳の全盛期の時のように適切な遺伝子を使用できるようにすれば、後年になっても失われた若さの機能の一部を実際に回復できるということです。」
「これは12〜15年前の科学に基づいています。山中という日本人研究者がいて、彼は遺伝子のオンオフを切り替える4つのタンパク質を発見し、細胞をリブートできることを示しました。」
「そうです、その通りです。実は、それよりも古い科学にまでさかのぼります。古い細胞を若い状態に戻し、通常の寿命を持つ動物を生み出せることを知っていました。これは実際にクローン作製に関する初期の技術にさかのぼります。多くの人がドリー（羊）について聞いたことがあるでしょう。しかし、クローン技術はドリーだけにとどまりません。実は誰も名前を知らない姉妹がいるんです。彼女の名前はポリーです。すっかり忘れられてしまいましたね。
その技術でも、エピジェノムを若い状態に戻すという複雑なリプログラミング科学として考えることができますが、古い動物から細胞を取り、若い状態にリプログラミングし、通常の寿命を持つ別の動物を生み出せることを知っていました。
日本のグループは同じ動物を実質的に13回連続でクローン化しました。つまり、古い細胞を取り、リプログラミングし、若い動物を生み出し、その動物が老化するのを待ち、再びリプログラミングし、それを13回繰り返しました。マウスは2年しか生きませんから、この実験には約20年かかります。
もし老化が何らかの形で不変であれば、完全に不可逆的な損傷が発生しているならば、最後のマウスはかなり状態が悪くなって正常な寿命を送れないはずです。しかし代わりに、コミュニティとして（New Limitではなく）証明できたのは、リプログラミングを通じて、その動物が完全に正常な寿命を送ることができるということでした。リブートしているのです。
そこで遺伝的指示を同じエピジェネティックな状態、若かった頃と同じ使い方で再開しているのです。その技術は実は相当古いものですが、薬に変えられるとは想像できないものでした。クローン作製のような複雑なことを治療法として行うのはおそらく複雑すぎます。
あなたが言及したように、約15年前、素晴らしい科学者である山中伸弥氏からの科学があります。彼は、その複雑なプロセス全体が、同時に4つの遺伝子をオンにするだけで達成できることを発見しました。
これらの遺伝子は現在、山中因子として知られています。そして彼は2012年にノーベル賞を受賞しました。科学的進歩としては非常に早い受賞だったと思います。それほど深遠で、分野の大きな進歩だったからです。以前の考えでは、これはもっと複雑なはずだと思われていました。
ゲノムには数万の遺伝子があり、何百万もの分子相互作用があります。成熟した大人の年齢状態から若い胚状態にセルをリセットするのに、わずか4つの遺伝子を活性化するという本当に単純な方法はないだろうと考えられていました。彼の結果は、この分野が持っていた多くの認知バイアスや先入観を打ち破りました。
これらの遺伝子は本当に特別です。転写因子と呼ばれています。私はそれらをゲノムのオーケストラ指揮者のようなものと考えています。オーケストラ指揮者と同様に、彼ら自身はあまり何もしませんが、他の遺伝子を効果的に指さし、いつ演奏するか、いつオンにするか、いつオフにするかを伝えることができます。
これらの遺伝子をいくつか活性化するだけで、ゲノム内のより広範なプログラムを実際に制御し、どの遺伝子がどの細胞によっていつ使用されるかを決定する指示を書き直すことができます。」
「あなたが話していたマウス実験でさえ、これらの異なる世代を行っている魔法の細胞が中心にあるわけではなく、皮膚細胞や血液細胞などほぼどんな細胞でも取り、全身を持つ正常な動物を作り出せるというのは本当に驚きです。その皮膚細胞を幹細胞状態に戻して、全身をリブートするんですね。それは私には驚くべきことです。」
「この生物学がこれほどうまく機能することは本当に驚くべきことです。もう少し直感的にするためには、これが単に生殖の仕組みであることを思い出してください。二人の親が子供を作る時、親の年齢に関係なく、子供の年齢はゼロから始まります。
20歳で子供を作っても40歳で子供を作っても、どちらの子供も乳児として始まり、一方が+20年ということはありません。当たり前すぎて少し馬鹿げた話かもしれませんね。」
「私たちはそれを当然のことと思っています。この分野に入るまで、実際には考えたこともありませんでした。ただ、『ああ、二人の老人がこの全く若い子供を作る』。もちろんそれは機能する、と皆理解しているわけです。
しばらくの間、科学では生殖に何か特別なものがあるという信念がありました。おそらく生殖に関わる細胞は単に老化せず、何らかの形で保護されているのではないかと。これには「捨て身のソーマ理論」という fancy な名前があります。つまり再生産だけが重要で、体の残りの部分は老化してもかまわないという考えです。
山中が実際に示したのは、それが真実ではないということです。同じリプログラミングイベントを実行できる、同じ若い細胞状態の再活性化を、一度に少数の遺伝子を使うだけで実現できるということです。
これが私たちに本当にインスピレーションを与えているのは、その生物学を取り、それを利用して薬を作れるかという問いです。直接的にはそれら4つの遺伝子を使わないかもしれませんが、そのような少数の因子を使う方法を見つけることができるか、小さな数であれば薬を作ることさえ想像できるような方法を見つけ、山中氏が4つの因子で達成できたのと同じように、細胞機能に劇的な変化をもたらすことができるかということです。」
「あなたが指摘しているその点を強調すると、人々は長寿について聞くと…これらはすべて難しいものですが、自然の中で何かが起こっていることが基本的にわかっています。なぜなら生命はリブートしているからです。レシピを複製できるかどうかはわかりませんが、何かが可能であることはわかっています。なぜなら、それはいつも起こっているからです。」
「それは本当に重要なポイントだと思います。多くの人は老化は起こるべきだ、あるいは何らかの形で生物学にとって必要だという直感を持っています。あなたが強調したように、人間はまだ絶滅するほど老化していません。だからこのプロセスのどこかに若返りイベントが起こっていることを知っています。
それから薬を作れるかどうかは全く別の問題で、いつか肯定的に答えられることを願っていますが、少なくとも私たちが試みていることは完全に狂っているわけではないことを知っています。数学では「存在証明」と呼ぶでしょう。私たちがしようとしていることが全く狂っているわけではないことを知っています。おそらく狂いすぎてはいないでしょう。」
「掘り下げたいことがいくつかあります。山中因子が登場した時、それはまず古い細胞（皮膚細胞や肝臓細胞、心臓細胞など）を幹細胞状態に戻すために使われました。これは白紙状態であり、そこから構築していくのです。
そのため初めて、これらの論争を呼ぶ方法で幹細胞を採取するのではなく、実験室で培養された幹細胞を得ることができ、それで様々な興味深いことができるようになりました。しかし、もう一つの道があります。その肝臓細胞や心臓細胞を取り、完全に白紙状態にリブートするのではなく、肝臓や心臓細胞としてのアイデンティティを保ちながら、若くしたい、つまりその細胞のプラトニックな若いバージョンを求めるというものです。それが実際にあなたたちが焦点を当てているところですね。」
「その通りです。それが私たちの目標です。山中氏は、細胞の年齢をリプログラミングしながら、同時に細胞タイプを変えられることを示しました。つまり、死の淵にある古いマウスから古い細胞を取り、若い幹細胞に変えます。そこで年齢が変わり（若くなる）、タイプも変わります（幹細胞になる）。
また、他の人々が示した素晴らしい科学もあります。古い皮膚細胞を直接ニューロンに変えることができるのです。これは毎回私の心を吹き飛ばします。皮膚細胞を取り、大きな軸索を持ち活動電位を発火させるニューロンに変えることができるのです。細胞が何をするかという劇的な変化です。
驚くべきことに、そのニューロンはまだ古く見えます。つまり、細胞の年齢を変えずに細胞のタイプを変えることができるのです。
そこでNew Limitは基本的に別の方向から質問しています。つまり、誰かが細胞の年齢とタイプのリプログラミングを分離できることを示しました。タイプをリプログラミングせずに年齢をリプログラミングできるでしょうか？あなたのための薬を作るために。私はあなたを幹細胞の袋に変えたくありません。それは実際には本当に良くないでしょう。私がしたいのは、あなたの古い皮膚細胞、古い肝臓細胞、古い免疫細胞を取り、それらを自分自身の若いバージョンに変えることです。
つまり、反対方向で細胞の年齢とタイプを切り離すことができるでしょうか？細胞の年齢をリプログラミングしながら、細胞タイプを維持できるでしょうか？そこで私たちは、山中氏が見つけた因子に似た因子のグループを探しています。それらは年齢を独立してリプログラミングできるかもしれません。」
「部外者として見ていて奇妙なのは、山中氏がこの4つの転写因子という非常に正確な組み合わせを見つけ、それが効果を持つことを発見し、そして12〜15年間、人々は同じ4つのものを実験してきました。あなたたちは他の転写因子や他のレシピを見つけようとしています。なぜ人々はこの4つに固執したのか疑問です。すぐにこのような魔法の特性を持つかもしれない他のものを探索し始めると思ったのですが。」
「全くその通りです。驚くべきことです。私はエピリプログラミング、つまりこれらの転写因子の組み合わせをオンにして細胞状態（年齢や細胞タイプ）の変化を見ることができる能力は、私たちが生物学で引き起こすことができた細胞機能の最も強力な変化だと考えています。
以前は小分子や抗体タイプの薬に取り組んでいましたが、正直に言えば、達成している複雑さを考えると、それらは少し些細に思えます。
他のグループも因子の新しい組み合わせを探してきました。それが、皮膚細胞を直接ニューロンに変えることができるという素晴らしい結果につながりました。スタンフォード大学のマリウス・ヴェネッグが発見しました。他の人も他の細胞タイプ間の変換を見つけました。しかし細胞年齢のリプログラミングに関しては、別の因子セットをどのように見つけるかを考えることさえ長い間難しかったと思います。
ツールが存在しませんでした。山中氏が最初の4つの因子を見つけた時、彼がそれらを発見できた理由の一つは、同時に細胞タイプを変えていたからです。そのため、目標を達成したかどうかを知るのが非常に簡単でした。顕微鏡で細胞を見るだけで、視覚的にこれらが始めた細胞タイプとは全く異なることがわかりました。」
「でも彼は実際に何をしていたのでしょうか？転写因子の可能性のあるリストは非常に長いですよね？何個あるんですか？」
「約2,000あります。これは議論の余地があります。転写因子の生物学者たちを一部屋に集めると、1,200なのか2,000なのかで熱くなりますが、大体その間くらいです。
そして彼はこの4つに行き着きました。しかも比較的早く。この種のことを試みるには、この4つが明らかな選択肢だったのでしょうか？」
「全く明らかではなかったと思います。当時、山中伸弥氏には研究室さえありませんでした。彼は中核施設を運営していました。彼は期待されるような制度的サポートのレベルがなかった方法でこの仕事を行っていました。これは本当に彼とそのグループが他の人があまり試みていない領域に挑戦する動機からでした。
彼がそれを実現できた方法は、かなり単純な仮説を持っていたことです。彼は胚性幹細胞を見ました。これは胚で始まり、最終的に全生物を形成する幹細胞です。つまり、体内のあらゆる細胞タイプになることができます。そして彼は、それらの胚性細胞でどの転写因子が本当に高度に活性化しているかを測定しました。次に彼はいくつかの非胚性細胞、一部の成体細胞を測定し、それらの転写因子のうちどれがなくなっているかを調べました。
もし私がそれらのライトスイッチを再びオンにすれば、これらの細胞は胚状態に戻るかもしれない、これらは制御メカニズムかもしれないと考えました。そして彼がしたのは、それらのランダムな組み合わせを試すことでした。実際には24の因子のグループを選び、できるだけ多くの組み合わせを試し、この4つの組み合わせに偶然行き着いたのです。
実は、これは特別なものではありません。他の組み合わせも機能します。他のさまざまなセットを使用して、これらの幹細胞のようなリプログラミングイベントを作成できます。それが彼がそれを見つけた方法です。」
「一つの重要な洞察は、彼がこれほど多くのことをテストできた理由は、それが機能するかどうかを測定する方法が本当にとても単純だったということです。顕微鏡で見るだけです。これらの細胞が、視覚的に見える線維芽細胞のような状態から、非常に速く成長し、非常に小さく、くっつき合う幹細胞のような状態に変わったかどうかを確認します。
高価な装置で測定する必要はありません。顕微鏡で見るだけで分かります。それが、年齢だけをリプログラミングする因子を見つけることがこれほど難しかった理由だと思います。最近まで、古い肝臓細胞と若い肝臓細胞、古い皮膚細胞と若い皮膚細胞の違いは、本当に単純なツールではそれほど明らかではありませんでした。顕微鏡で見るだけでは分かりません。
私たちがNew Limitで採用しているようなテクノロジーが必要でした。それは、古い細胞と若い細胞で使用されている全ての遺伝子を、個々の細胞レベルで測定できるものです。これはシングルセルゲノミクスと呼ばれています。実験が機能したかどうかを尋ねることができるようになりました。一連の因子をテストした場合、古い細胞を若く見せることができたのかどうかを答えることができる複雑さを持つ、十分に高い解像度のツールが必要だったのです。」
「肝臓細胞なら、若い肝臓細胞は古い肝臓細胞よりも効率的に毒素を除去しているのでしょうか？アルコールのような物を、大学時代のように速く処理しているのでしょうか？若い細胞に有益で有用な特性をもたらす、何がオンになっているのかというヒントを見つける必要があります。」
「その通りです。内部で『ルックスライク』アッセイと呼んでいるものを測定するだけでなく、あなたが強調したように、若い肝臓細胞のように機能するかどうかを最初から確認しようとしているわけではありません。アルコール、カフェインを処理し、再生し、飲酒時に死なないといったことです。
それらは各細胞タイプごとに個別に設計する必要があり、それらのアッセイを構築することも本当に難しいです。そこに至る前に、細胞が使用している遺伝子のレベルで、それが自分自身の若いバージョンのように見えるかどうかを尋ねています。若い細胞が使用するような遺伝子を使用していますか？私たちにとって、それは細胞が若い細胞のように振る舞うことへのヒントであると期待しています。
そして、それらの『行動のような』アッセイでさえ、私がそうしたように素朴に期待するかもしれませんが、多くのことは単に知られていないのです。お気に入りの検索エンジンに行って、お気に入りの重みセットに話しかければ、ああ、これが細胞が古いか若いかを知るために実験室で測定する4つのことだ、と教えてくれるかもしれないと思うかもしれません。実は、その基礎科学の多くは非常に厳密なレベルで行われていないのです。
そこで、それらのアッセイの多くも構築しなければなりませんでした。これらの測定システムを作り、この古い肝臓細胞は若い細胞のように振る舞っているのか、若い細胞のようにアルコールを処理するのか、若い細胞のように高脂肪食からのダメージに抵抗するのかを知る必要がありました。それぞれのアッセイを立ち上げることも同様に非常に困難です。
それらのアッセイをすべて構築できたとしても、「ルックスライク」アッセイがなければ、新しい因子を見つけるのに十分なテストはできないでしょう。あなたの質問に戻ると、なぜこれほど時間がかかったのかという点ですが、それが本当の答えだと思います。そのような「行動のような」アッセイ、つまりアルコールを処理するか、再生するかなどは10年前に構築できましたが、実際にはそれほど多くのテストはできません。
中間ステップが必要で、そこで莫大な数の因子からより小さな数に絞り込みます。私たちにとって、それは細胞が使用しているすべての遺伝子を測定できるという考えでした。それにより、アルコールダイエットなどの、スケールアップが遥かに難しいものでテストする価値があるものについて、まずまずの考えが得られます。」
「それについて掘り下げましょう。この2,000の転写因子プールが大体正しいとしましょう。そしてあなたはこれだけ多くのものの組み合わせを探しています。何か効果を示す2、3、4、5個の組み合わせを見つける必要があるかもしれません。それだけでも数学的に複雑です。
そしてあなたがチェックしている下流の効果もすべてありますね。これは数学的に大きな計算分野です。」
「約10の16乗の可能な組み合わせがあることがわかっています。非常に大きな数です。その数は人間には何も意味しません。ただの科学的表記法のようなものです。わかりやすく言うと、天の川銀河には約10の11乗から10の12乗の星があります。つまり、約1万個の銀河分の星の実験について話しているのです。それらの実験をすべて行うことはできません。どれだけ賢くても、それらすべてをテストすることはできません。」
「これは会社の中心でもあります。このウェットラボ型の科学があります。この生物学的なものがあり、そして計算が加わっています。単にシングルセルなど新しいツールだけでなく、シングルセル・ゲノミクスのようなものを見ることができますが、AI革命も起きました。
コンピューティングのパワーがこれらすべてに追加されています。それが会社の理論的基盤だったのではないでしょうか？計算的にも生物学的にもこれらのものを見つけるモデルを構築しましょう。」
「その通りです。あなたが言ったように、私たちがどれだけ多くの実験を行えるか誇りに思っています。この分野で他の誰よりもはるかに多くのことができると思いますが、私たちができる実験の数は、すべてを徹底的に検索するために必要なものよりもまだ11桁か12桁ほど少ないです。
だから本当に賢く選ばなければなりません。実験室で答えを得ようとする前に、どの質問を尋ねるべきかを選択する必要があります。10年前ならこれはあまり扱いやすい問題ではなかったでしょう。しかし、この起きているAI革命のおかげで、今はそのデータのサンプルを集めることができれば、多くの実験を実行できますが、十分ではありません。
私たちは、実験室で前にテストしたことがない転写因子の新しい組み合わせで何が起こるかを予測できるAIモデルをトレーニングできます。そのモデルは推測を立てることができます。これは古い細胞を若く見せるでしょうか？私たちにとって、これらのモデルが完璧である必要はありません。モデルに必ずしも質問に答えさせようとしているわけではなく、その質問が興味深いかどうかを教えて、何をするかの範囲を制限しようとしているのです。
これは私たちの仕事だけでなく、生物科学の広い分野に適用されると思います。これはかなり一般的な問題です。テストするものがあまりにも多すぎて、現実の世界で行うことはできません。このようなインシリコモデルは、将来的にはますます薬の発見方法を支配するようになると思います。
これは、これらのツールの最も刺激的で影響力の高い応用の一つだと思います。これらは非常に強力な生物学の部分だからです。私たちが持っていると自慢したいと思うようなモデル（今日持っていると思います）を構築できれば、それらの予測を合理的な方法で行うことができ、私たちが探している効果を持つその魔法の組み合わせを見つける可能性を劇的に高めます。なぜなら、合理的な仮説をテストすることにもっと時間を費やし、機能する可能性が非常に低い仮説をテストすることにはあまり時間を費やさないからです。」
「これが大規模言語モデルと比較できるものかどうかはわかりませんが、大規模言語モデルがインターネットから何兆もの言葉を吸収し、それらにトランスフォーマーを適用して次の単語を予測するというトークン予測機能を得ると考えると、この場合、モデルに2000以上の転写因子をすべて与えているのでしょうか？山中因子で起こったことに関するデータ、実験に関連したデータを見せていますね。実際に何を与えているのかさえわかりません。」
「思うよりも単純です。最も単純なバージョンから始めて、少し複雑になっていきますが、大規模言語モデルとのアナロジーは実際にかなり適切だと思います。なぜならそれらもこの問題を解決する方法の一部だからです。
主なアイデアは、モデルに転写因子の数学的表現を示すことができれば、つまり数字のセットを示すことができれば、そしてしばらくの間その数字が転写因子の生物学を表すと仮定して旅をしましょう。それらの転写因子表現のセットと、古い細胞がどのように見えるかの表現から何かを得ることができるでしょうか？どこから始めるかを知っておく必要があります。リプログラミングが何をするか、どこに向かうかを知るためには、出発点を知らなければなりません。
これは数学的にコード化しています。これらの両方を数学的に表現しています。転写因子の概念を何らかの数字のセットとして表し、機械学習モデルが見ることができるようにしたいのです。大規模言語モデルがテキストを見る方法とそれほど違いはありません。トークン化を行い、モデルが理解できる数字のセットに変換します。私たちも転写因子と古い細胞に対して同じようなことをする必要があります。
そして、大規模言語モデルのアナロジーによって、モデルにこれらのTFの表現と古い細胞の表現を示し、大規模言語モデルが欠けている単語で文を完成させるのと同じ方法で、この実験の結果はどうなるかと尋ねることができます。ここで欠けている単語は結果です。
私たちがこれらのモデルをトレーニングする方法は、それらの表現を持っていることです。テストした転写因子の多くのセットがあります。基本的に答えを知っています。その欠けている単語がどのように見えるかを知っています。これは古い細胞を若く見せましたか？古く見せましたか？何も起こりませんでしたか？そしてモデルをトレーニングして、「ああ、これらは細胞を若く見せました。これらは古く見せました」と完成させます。
再び、LLMへのアナロジーはあまり遠くありません。なぜなら、転写因子を表す数字を実際に得る場所は、同じテクノロジーを使っているからです。タンパク質とDNA上でトレーニングされた言語モデルのようなものを使うことができます。それらのモデルに各転写因子のタンパク質配列と、転写因子が結合するDNA配列を示し、それから埋め込みと呼ばれるものを抽出します。
これは、大規模言語モデルで二つの文書を取り、それらを一連の数字に変換し、その埋め込み空間でこれらの文書が似たものについてのものか異なるものについてのものかを尋ねるのと同じ方法です。私たちは転写因子でそれを行い、これら二つの転写因子は似ているか異なるかと尋ねることができます。
モデルが組み合わせの一部のみを見て、この未知の組み合わせを見ていなくても、非常に似た転写因子を持つものを見たことがある場合、何が起こるかについて教育を受けた推測をすることができます。
そのため、タンパク質言語とDNA言語の基礎モデルから始めることで、私たちのモデルはゼロから生物学のすべてを学習しているわけではありません。かなり賢い場所から始めています。人々が大規模言語モデルを取り、それを作業中のタスクに微調整するのと同じように、私たちはこれらのタンパク質とDNA言語モデルを取り、その知識を使って私たち自身の仕事を本当にジャンプスタートさせています。」
「最近、あなたたちは更新を発表しましたね。いくつかの数字を間違えるかもしれませんが、修正していただけると思います。覚えている限り、この技術に数年間取り組んでいて、過去6ヶ月から1年の間にモデルがより良い状態で動作していると感じていて、100の転写因子またはセットが有望だと思ったようです。100のコンボですか？」
「100のコンボです。この仕事をしていて、この巨大な空間を探索し、今は100の組み合わせを見つけたのです。それらは古い細胞に入れると有望に見えるものですね。」
「その通りです。現在、少し古くなっていますが、100以上の転写因子の組み合わせを見つけました。それらを古い細胞に入れると（これらは実際の古い人から来た本物の古い細胞です）。
ある意味では、聞くかもしれない多くの科学よりもシンプルです。これらは染色体がいくつあるかわからないようなエンジニアリングされたがん細胞株ではありません。マウスの細胞でもありません。実際の古い血液、つまり古い人の古い血液細胞、古い肝臓細胞です。
転写因子の組み合わせをそれらの古い細胞に入れることができます。そして100以上のものが、古い細胞が若い状態にはるかに似た遺伝子を発現させます。内部で簡単に表現する方法は、遺伝子発現に基づいて古い細胞を若く見せるということです。
まだすべてのセットについて、それが古い細胞をより若く振る舞わせるか、実際に病気の治療を助けたり、一般的に年をとっている時に良い気分にさせる方法でより良く機能できるかどうかは分かりません。まだすべてのセットについては分かりませんが、いくつかについては分かっています。
実際に現在4つのセットがあり、それらを古い動物の古い肝臓細胞や古い人間の肝臓細胞に入れると、それらがより良く機能するのを見ることができます。より良く再生したり、怪我にもっと効果的に抵抗したりします。
例えば、肝臓細胞では、年齢とともに変わることの一つは、アルコールを飲む時です。古い肝臓細胞は若い細胞よりもはるかに多くのダメージを受けます。それは非常に劇的で、統計すら必要ありません。グラフを見るだけで違いがわかります。多くの人が自分の生活で実験を行って、それを信じているでしょう。
一部の個人的な分散レプリケーションがこの場合に行われたと言えるでしょう。そして、これらの転写因子のセットのいくつかを入れることで、これらの細胞がアルコールを消費する時に経験するダメージの量を劇的に減らすことができます。」
「実際にマウスに投与しているのでしょうか？実際にマウスを酔わせるんですか？」
「はい、マウスを酔わせるのは驚くほど難しいです。私たちのSABメンバーの一人が言うように、彼らはゴミを食べるように進化しました。彼らは実際にアルコールベースの食事を飲みます。数週間にわたって主なカロリー源としてビールを飲むようなものです。
それにより彼らの肝臓に損傷が生じます。彼らは実際には私たちが酔っぱらってると認識するような状態にはなりにくいのですが、あとで見ることができます。」
「彼らは注射を受けるのですか？」
「彼らは静脈内に注射を受けます。人間が病院で受けるIVに相当するものです。これらの薬が最終的に人間に到達する方法も同様で、点滴のために行った時にIVとして受けるようなものになるでしょう。すでに患者が受けている既存の薬と非常に似ています。
私たちが使用する薬は、脂質ナノ粒子カーボmRNAと呼ばれています。脂質ナノ粒子というのは、脂肪の泡という非常に洒落た表現です。オリーブオイルといくらかの水をチューブに入れて振ると、中に小さな水の点がある小さな脂肪の泡があることに気づくでしょう。
私たちはこれらのRNAに対して同じことをします。RNAはDNAとタンパク質の間に位置します。それらはゲノム内のコードから実際にあなたの細胞で仕事をするタンパク質になるための仲介者のようなものです。それらのRNAを提供することができます。それらは転写因子をコード化しています。それらを脂肪の泡で包み、そして肝臓細胞がそれらを吸い上げます。
これは実際には肝臓細胞が進化してすることです。チーズバーガーを食べて血液に脂肪が入ると、肝臓が血液から脂肪を引き出します。だから、これはある種のトロイの木馬のようなものです。肝臓細胞をだまして、これが普通の脂肪の泡だと思わせるのですが、実際には肝臓細胞を若くさせるかもしれないmRNAを運ぶ普通の脂肪の泡なのです。」
「マウスがリブートし始めるまでにどのくらいかかりますか？違いが見え始めるまで。」
「時間単位です。私たちが測定した最短の時間は約12時間ですが、かなり急速に利益が見え始めます。」
「肝臓では、細胞が自分自身でリブートしているのか、それとも新しい、より良いバッチが成長しているのでしょうか？」
「確かに前者です。私たちが見ているのは、既にそこにある細胞です。あなたの体に既にある細胞です。彼らは正しいコードを持っています。DNAはまだそこにあります。ただ間違った遺伝子を使用しています。そしてそれらの細胞はエピジェノムが変わり始めます。
古い細胞が行うように間違った遺伝子を使用するのではなく、エピジェネティックマークが配置され、ゲノム上の小さなブックマークが『これらの遺伝子を使用して、あれを使用しないでください』と言います。新しい細胞をすべて作る必要はありません。コードはすべてあります。細胞はすべてあります。彼らはただちょっと行儀が悪いのです。そこで私たちは彼らをもっとうまく振る舞わせることができます。適切な時に適切な遺伝子を使用できるようになります。古い肝臓を育てる必要はありません。」
「それは驚きです。頭を整理するのに役立ちます。細胞はただそこに座っていて、時間の経過とともにプログラミングが壊れ始め、あなたはただ他のスイッチを元に戻すように言っているだけです。ちょうど時々todoリストで優先順位の高いものと低いものを自分自身に思い出させるように、細胞に思い出させているのです。
何か狂ったものを導入する必要はなく、新しい細胞を取って生物に入れているわけではありません。もはや仕事をしていない細胞を取り、擬人化した言い方をすれば、どの遺伝子を使うべきかを思い出させようとしているのです。それが転写因子がしていることであり、DNAに小さなリマインダーを置き、『これらの遺伝子を使用して。それらは使わないで』と言っているのです。」
「これについては多くの理論がありますが、あなたの理論は何でしょうか？これらの遺伝子が時間の経過とともに弱まるのは、進化のどこかで、それらをオンにしておくことがカロリー的に高価だとわかったからでしょうか？それとも、これは単なる緩やかな劣化過程であり、時間が経つにつれてコーディングがずれてしまうのでしょうか？なぜこれが最初に起こるのかについてのあなたの推測は何ですか？」
「基本的には知り得ないことです。生物学者が集まって進化について話し始めると、バーに行く時間です。なぜならこれらの質問には答えられないからです。私自身の仮説は、おそらく後者だと思います。
今日私たちが持っているゲノムがどのようにして生まれたかを想像してみると、基本的に利己的遺伝子理論を取り、DNAの中のすべてのコードは、そのDNAがより積極的に受け継がれるように進化したものです。最大の繁殖期間の後にあなたの人生で起こることに対しては、基本的に選択圧がありません。
子供を持った後、あなたに何が起こるかはゲノムにフィードバックされません。原始的な人間がサバンナを走り回っていた時、子育てが終わった後、あなたに何が起こっても、それがゲノムにフィードバックされることはありません。
これに反する仮説もあります。例えば、「親族選択」と呼ばれるものがあります。コミュニティの年長者が早く老化することに何らかの利益があったのかもしれません。しかしそれを信じるには、自分自身をかなり奇妙な議論にねじ込む必要があると思います。
そのため、私は単純な仮説を好みます。それは単に、あなたのゲノムはあなたが若いうちに多くの子供を持つことに最適化し、その後に起こることはただ最適化されていないというものです。
生物学者としての一つの見方は、システムを改善しようとする時、進化がすでに数十億年かけて繰り返したシステムを改善しようとするのは本当に難しいということです。かなり最適に近づいています。進化がまったく最適化しようとしなかったシステムを改善しようとするのは、はるかに簡単なことです。選択的圧力がなかった単純な変化でさえ、それを改善する可能性があります。
これは、この分野のいくつかの結果が本当に注目に値する理由だと思います。多くの人が指摘する老化分野の結果の一つは、かつての同僚であるシンシア・ケニヨンという女性のものでした。彼女は、ワームの一つの遺伝子を壊すと、2～3倍長く生きることができることを示しました。
もし進化が寿命を最適化していたなら、それは機能しないはずです。最初から、何か単純なことでドラマチックに寿命を延ばせるならば、寿命は最初から最適化されていなかったことを示しています。
なぜ私たち全員がこの遺伝子を壊さないのでしょうか？様々な複雑な理由があり、その遺伝子はワームと人間では異なることをします。人間では他の負の副作用があり、少し丸みを帯びて筋肉量が少なくなるなど、介入したくないことがあります。また、ワームやマウスや人間などの哺乳類では寿命をそれほど延ばさないようです。
これはワームでは人間とは異なることをするという一例に過ぎません。しかし、これは進化が生物が長く生きるように最適化していたならば、それほど簡単であるべきではないという事実の一例に過ぎません。このような簡単な成功を見つけることができるはずではありません。」
「低い実のようです。転写因子に関して、一つの問題はあなたが若い状態にリブートしようとする時、細胞をその若い場所に移動させ過ぎず、白紙に戻らないようにすることができるかということです。そして心配があります。これはあなたの体内で起きているので、何かがうまくいかない可能性があります。若くなり過ぎて、このプロセスが暴走し、腫瘍などの恐ろしいものを作り出す可能性があります。肝臓に関しても、これらのことの一部を解決したと感じていますか、それともまだ多くの仕事が必要ですか？」
「完全に解決したとは言いませんが、あなたが言ったすべてのことは全く有効だと思います。誰かが私たちの会話を聞いて、『まあ、山中因子が古い細胞を若くできるなら、ただ適切に調整すれば良いのでは？適切な用量を得られるのでは？』と言うかもしれません。
そう考える人もいます。私たちの考えでは、既存の因子を使用して、細胞タイプを廃止することなく細胞をリプログラミングする方法を見つけることは非常に難しいでしょう。あなたが言ったように、基本的に細胞を遠くに送りすぎて、体内で腫瘍のような危険なものを形成することになります。
私たちが発見プロセスの最初から本当に焦点を当てているのは、細胞のタイプを変える（あなたが説明したような腫瘍を形成するような）リスクがはるかに低い因子のセットを見つけようとすることです。初期のスクリーニングを行う時、これらのTFが細胞で何をするかをテストします。それらが使用するすべての遺伝子を測定します。
それが細胞を若く見せるだけでなく、この細胞がまだ正しいタイプの細胞のように見えるかどうかも測定します。肝臓細胞から始めた場合、理想的には若い細胞が出てきた時、それはまだ若い肝臓細胞です。別のものには見えません。
そのことを早い段階で見ることができ、フィルタリングします。例として、山中因子は細胞を開始した細胞とまったく似ていないように見せます。リスクに基づいて早い段階でフィルタリングし、動物モデルでこれらのことを直接テストできます。これが細胞を腫瘍のように制御不能に増殖させるかどうかを尋ね、それらのTFをチェックします。
また、おそらく薬物療法の文脈で行う時間よりもはるかに長くTFをオンにして、何も悪いことが起こらないことを確認するなどのこともできます。例として、医学では治療指数についてよく話します。これはあなたを助ける用量と害を与える可能性のある用量の差です。市販薬でさえ治療指数があります。タイレノールを取りすぎると肝臓を破壊します。
安全な用量を見つけ、そして良いものが多すぎると悪いことになることを理解しています。山中因子の場合、安全な用量と有益な用量の差は2倍未満です。1つのタイレノールを取ると頭痛が消え、1.4のタイレノールを取ると死ぬようなものです。ですから、これはすべての細胞タイプにとって正しい方向ではないでしょう。
私たちが望んでいるのは、見つけることができる治療指数が本当に大きいことです。与える用量がとても安全で、何か悪いことが下流で起こる可能性が本当に低いようにしたいのです。
ありがたいことに、ここで巨人の肩に乗る機会があります。FDAはこの問題について長い間考えてきました。これはリプログラミングだけのリスクではなく、体に入れる多くの異なるタイプの薬のリスクです。おそらく癌を引き起こしたり、理解していなかった悪いことをする可能性があります。
例えば、これを動物に入れて基本的に長い時間見ると、腫瘍ができないか測定できるかを尋ねるために使用できるツールがあります。今では、どのような種類のモデルが人間で何が起こるかを予測するかについて多くのデータがあります。私たちの薬も安全であることを確認するために、その既存の安全知識の多くを活用することができます。」
「あなたたちの仕事の一部について。最初にここに来た時、出発点が面白かったです。前に少し話しましたが、古い血液の袋と若い血液の袋があって、一方を他方に変えようとしていました。そして、古い血液の細胞で実験を行い、良いものに似始めるかどうかを確認します。」
「はい、その通りです。初日から、これをかなり単純に保とうとしてきました。生物学では、正しい実験を行うことが難しいことが多いので、私たちはしばしばいくつかの近似を許容します。
例えば、実際の人からの細胞は、プラスチック皿ではあまりうまく成長しません。それらは人間の体内で成長するように進化しました。だからがん細胞で実験を行えばすべてがより簡単になります。そういった細胞はどんなものの上でも成長します。
そのため、人々はしばしば早い段階でそのような種類の近似を行いますが、最終的に私たちが試みているのは患者のための薬を作ることです。ただ論文を書くのは素晴らしいことですが、私たちは本当に薬を作ろうとしています。だから、最初の日から、実際の人間の細胞ですべての実験を行い、それらが患者の中の人間の細胞に変換されることを望んでいます。
最近では、生体内で最初のスクリーニングの一部を行い始めました。例えば、ほとんどが人間の肝臓を持つマウスを作ることができます。これは人間で何が起こるかの完璧な表現ではありませんが、機能する生物の中にある人間の細胞です。臨床に行く前に得られる最も近いものでしょう。
だから、何百袋もの血液を入手し、すべての細胞を分離するという多くの困難なことに取り組む意思があります。確かに苦労します。午前2時に電話をかけて、New Limitに肝細胞を送ってもらうよう手配していたことがあります。肝細胞はギリシャ語で肝臓細胞を意味します。
正しい時間に正しい肝臓細胞を入手するため、これらの物流的・運用的問題に対処しています。私たちはそれに取り組む意思があるのは、最終的には実験の結果が実際に意味のあるものになる可能性が高く、実際に人々に変換される可能性があると思うからです。」
「プレゼンテーションでこの人間の肝臓を持つマウスについて話しているのを聞きました。どうやってマウスの中に人間の肝臓細胞を入れて実際に機能させるのですか？」
「これが機能することは本当に驚きです。この考えが機能することに対してクレジットを取ることはできません。私たちが革新したことについて少し話すことができますが、これらのマウスは実際には科学諮問委員会のメンバーであるマーカス・グロンピーによって発明されました。
基本的にトリックは、肝細胞（肝臓細胞）を病気にさせる病気があるということです。そのため、それらはあまりうまく機能せず、特定の薬を得られなければ実際に死に始めます。これらは実際の人々に起こる病気ですが、その病気をマウスにも設計することができます。
そこで、免疫システムを持たないマウスを手に入れました。そのため、人間の細胞を移植しても、間違った血液型を人間に移植した時のように拒絶されません。だから、これらのマウスの免疫システムをほとんど取り除いたので、それについて心配する必要はありません。
そしてマウスの肝臓細胞は病気なので、あなたが本当に必要なのは、その遺伝的疾患を持たない人間の肝臓細胞の用量を注射し、その後、病気の肝臓細胞が健康を保つのを助けていたマウスに与えていた薬を取り除くことです。
すると病気の肝臓細胞が死に始めます。病気になり始めます。人間の肝臓細胞はその遺伝的疾患を持っていないので、マウスと競争し始め、時間とともにこれらの人間の肝臓細胞それぞれを本当に押し進めています。
あなたが尋ねている質問は、この病気の環境でどれだけうまく再生できるかということです。それは人間の病気に似ていて、肝臓の残りの部分は病気で細胞が死んでいます。これらの細胞は損傷を見て、自分自身も死にたいかもしれません。そして、あなたは彼らに死なないだけでなく、他の場所で起こっている損傷を修復できるか、必要な時により多くの肝臓を作れるかと尋ねています。
数か月の間に、最終的にはマウスの肝臓細胞がほとんど残っておらず、ほとんどが人間の肝臓細胞であるマウスができあがります。考えてみると少し狂っていますが、基本的に人間の組織を持つマウスを持っているのです。
だから、これは完璧なモデルではありません。繰り返しますが、これらのマウスはそれほど大きくありません。約30グラムの重さです。臨床で人間に何が起こるかを正確に予測すると主張するつもりはありませんが、通常のマウスで起こることよりもおそらくはるかに近く、人間に入る前に得られる最も近いものでしょう。」
「それは奇妙ですね。肝臓は、おそらくとても愚かな質問ですが、成長しようとしないのですか？」
「これが機能することは本当に狂っていますよね？全く愚かな質問ではありません。肝臓には、どれくらいの大きさになるかを基本的に伝える内部シグナリングがあります。考えてみると、これはちょっと狂った生物学的問題です。
なぜ私の臓器は大きくなりすぎないのか？どうやって知るのでしょうか？心臓はどうやってサイズを知るのか？肝臓はどうやってサイズを知るのか？すべてのシグナリングメカニズムがあり、その多くは思うよりシンプルです。それらは機械的です。肝臓が他の組織を押し始めると、『ああ、わかった、私は正しいサイズだ』と言います。そしてそれが細胞に分裂を止めるよう伝えます。
そのすべての回路、すべての遺伝的シグナルは実際に多くの種で保存されています。マウスの中の人間の細胞が正しい量の肝臓空間を埋めると、マウスの体は「肝臓は十分に大きい、もう成長しないで」と言います。
だから、これらのマウスは実際に人間の肝臓細胞を持ちながら合理的に長い期間生きることができ、まったく問題なく機能します。」
「私たちが取り組んできたこと、これはマーカスが発明したものの上に革新を導入し始めた部分ですが、若い細胞と古い細胞を混ぜた肝臓を実際に構築し始めました。一度に一つの肝臓、一つのドナー肝臓ではなく、多くの肝臓を一緒に混ぜます。その後、ゲノミクスを使用して、各個人の肝臓細胞で何が起こったかを尋ねることができます。
一人の人間（自分の方法で奇妙で特異かもしれない）で効果的に私たちの薬をテストするのではなく、多くの人々からの細胞を一緒に混ぜ、『どの介入が実際にみんなに効くのか？』と言うことができます。それが私たちがしようとしていることです。ドナー番号6だけではなく、すべての人のための薬を作ることです。
また、そのシステムを取り、転写因子の組み合わせを肝細胞に入れる方法を見つけました。今では、肝臓が人間であるだけでなく、すべての肝細胞が異なる転写因子の組み合わせを持つマウスができます。そしてそれらをオンオフにすることができ、薬で何が起こるかを模倣し、最終的に、それらの細胞を若く見せたかどうかを尋ねることができます。彼らは正しい遺伝子を発現していますか？
さらに重要なのは、彼らは再生し、実際に仲間の一部と競争して、このマウスの中の新しい人間の肝臓のより大きな部分を構築しましたか？それが彼らの再生能力と関連していて、病気や通常の老化を持つ人間での機能と関連していることを私たちは期待しています。」
「私はあなたたちが常に、どこにいるかをかなり控えめで明確な言葉で説明していることに敬意を表します。過剰な約束はしていません。この分野の科学について聞く時、それは常にマウスでの話です。肝臓は再生し、これらのものをすべて少し簡単に吸収するため、常に肝臓の話です。
批評家がいるのではないでしょうか？早い段階であることは分かっていますが、どこかから始めなければなりませんが、あなたたちの最も刺激的な部分のいくつかは肝臓とマウスに関するものです。これは誰もが行く場所です。私たちはあなたたちが見ている結果についてどれほど興奮すべきなのでしょうか？」
「明らかな理由で、私たちがやっていることについては熱狂していますが、それは完全に公正な批判だと思います。人々は「より長く生きさせてあげる」という話を聞き、そして10分経つと「ああ、すべて肝臓についてで、これらの小さな30gの動物についてだ。これは実際にどれほど重要なのか？」となります。
New Limitでこれについて考えた方法は、どこかから始める必要があるということです。時間をかけて野心を段階的に進めることができる企業を本当に尊敬しています。内部的には、テスラ・ロードスターのような最初に構築できる、実際に機能するものは何か、そして最終的にModel Yが世界で最も人気のある車になるまでスケールアップするにはどうすればいいかについて考えています。
ここで私たちにとって、あなたが強調したように、これらのmRNAを肝臓に非常に簡単に入れることができるという理由があります。そして、肝臓が重要であることを知っています。若くすれば人々に利益をもたらすことを知っています。そこから始めましたが、それが私たちの野心の限界ではありません。
最終的には他の細胞タイプにも拡張したいと考えています。T細胞にも取り組んでいます。先ほど血液から細胞を分離することについて話しました。免疫システムを修復して、若い時のように感染症と戦えるようにしたいと考えています。そうすれば、75歳で孫から病気をもらっても、それは単に迷惑なだけで、今日起こるように病院に送られるようなことはありません。
最終的には体内の他の多くの細胞タイプにも取り組みたいと考えていますが、これは段階的なプロセスで行う必要があります。体内のさまざまな細胞タイプに対して、これらの特定のリプログラミング薬が本当に必要になると考えています。
おそらく単一の錠剤を飲むことができるようなものではないでしょう。それが可能であれば非常に興奮しますが、特定の方法で行う必要があると考えています。だから段階的なプロセスが正しい方法だと思います。明日すぐに火星に行くことはできません。まずは軌道に達する必要があります。私が内部で使用するのが好きな比喩です。
今日、私たちが動物でリプログラミングを使用している結果は、一部の企業が臨床に進み、実際に人間の試験を実行するために使用したものと同じくらい強力だと考えています。来年それをするつもりはなく、過大な約束をしたくはありませんが、スケールの感覚を与えるために、これらは人間での実験を実行できるために必要とされるデータの種類です。」
「現在最も進んでいるのは肝臓ですか？」
「肝臓では、現在最も進んでいます。私たちが持っている結果は、人々が臨床試験を開始するのと同じ種類の結果です。したがって、まだ非常に初期段階だと考えていますが、薬の開発プログラムとしては非常に有望です。私がプログラムが移動するのを見たのと同じくらい速いです。
肝臓に取り組み始めてから9～10ヶ月が経ちました。すでにその段階に来ています。それは私たちが構築した技術のおかげで、細胞タイプ間を本当に迅速に移動できるからです。これはまだ本当に刺激的な時期だと思います。
はい、薬の発見は長い道のりですが、私たちは今チャットを聞いている人なら誰でも、何年かで、これらのリプログラミング薬が人々の中で見られることを予想できる場所にいると思います。その後数年で、非常に病気の患者だけでなく、健康な人々、つまり年を重ねるにつれて健康を維持し、劣化したくない人々にも展開されるでしょう。
時間がかかるでしょう。残念ながらこれはソフトウェアのようなものではありませんが、もはや純粋なSFではないと思います。これから数年で臨床結果が見え始めると思います。」
「ある意味で質問に答えてくれましたが、時々聞こえてくるのは「ああ、肝臓では機能している」ということです。認知症やアルツハイマー病のような何かを扱おうとすると、ニューロンでこれをリブートしようとすると、肝臓で機能していた私たちが非常に興奮していたものがすべて、単に適用できないということになるのではないでしょうか？あなたはこの旅の途中ですが、このようなことが他のものに変換できるのでしょうか？」
「今日私たちにはわかりません。そこで過剰な約束はしたくありません。私たちが見つけたアプローチのタイプが、すべての細胞タイプで機能する転写因子のセットを発見できるかどうかはわかりませんが、それを探し出す野心があります。
原則として、山中因子のリプログラミングケースからどこでも機能することはわかっています。それを薬に変えることができるかどうかは全く別の問題であり、今日の答えはわかりませんが、原則として存在証明があります。それはすべての治療プログラムについて言えることではありません。データセットのどこかに可能なヒットがあるということは。
肝臓だけを修正し、免疫システムだけを修正したとしても、誰も確実には知りませんが、私個人の賭けは、それでも健康で活動的な人間の生活を複数年買うことができるということです。あなたの愛する人と過ごす時間を増やすこと、あなたが愛することに費やす時間を増やすこと、あなたの技術を磨くこと、どの介護施設に入るかではなく、どのハイキングコースに行くかを決めることよりも価値のある製品は想像できません。
だから、それが最初に機能する場所であっても本当に興奮しています。しかし、最終的には体内のほぼすべての細胞タイプに対処したいという野心があります。しかしまだ初期段階です。「ああ、はい、確かにアルツハイマー病に効くでしょう」とは言いたくありません。今日では誰にもわかりませんが、私たちはこのテクノロジーがとても刺激的なので、試みる企業になりたいと思っています。」
「この分野には多額の資金が投入されています。あなたたち、レトロ、アルトス・ラボなどがありますが、この3つだけでも、おそらく何十億ドルもの資金が投入されていると思います。この分野に取り組む世界の主要科学者も多数います。
それはすべて素晴らしいことです。ある意味でアカデミアから産業に移行し、より速く進むでしょう。また、あなたたちが出版を減らし、情報共有が少なくなっているという議論もあるかもしれません。特にアルトス・ラボは非常に秘密主義です。これはとても価値のある技術です。
これがすべてオープンだったらもっと素晴らしいのではないでしょうか？これは私が最も興味を持ち、興奮していることの一つです。なぜならそれは抗生物質レベルの素晴らしいものになる可能性があるからです。」
「それは完全に野心です。人間の健康に対する抗生物質レベルの改善です。あなたたち全員がこの分野に入って、すべての頭脳を研究の洞窟に吸い込んだことにはマイナス面がありますか？」
「もう洞窟ではないことを願っています。アシュリーは私たちの最初のオフィスを指しています。それは洞窟のように見えました。マイナス面はないと思います。アカデミアではまだ多くの関心があり、もしあるとすれば、この特定の問題、この特定の科学は、潜在的な影響力を考えると、まだ受けるべき注目を十分に受けていないと思います。」
「その通りです。ニューヨーク・タイムズを見ました。完全に自分自身を騙すつもりはありませんが、調べたところ、山中氏がノーベル賞を受賞し、それ以来IPSC（誘導多能性幹細胞）や山中因子に言及した記事は一つしかなかったと思います。これは私には奇妙に思えます。なぜなら、これは潜在的に最も刺激的なことのように思えるからです。
自然科学、生物学だけでなく、私の心の中で最も刺激的なことの一つです。自分の本を語るようですが、本当にそう信じています。ニューヨーク・タイムズはCore Memoryになれません。私たちは皆、同じレベルの科学的行動にはなれません。私たちの初期段階では、IPSCに重点を置いており、それを支持できます。」
「感謝します。この科学はすでに十分な注目を集めていないと思います。そのため、この科学への投資がいくらか見られるようになったことは、実際には本当に純粋な恩恵だと思います。この産業投資のおかげで、より多くの学者がこの問題に取り組むことになると思います。
エコシステムには両方の部分が必要です。学術的な環境で答えることができる質問があります。非常に長い時間軸で、成功の可能性が非常に低いものもありますが、企業ではあまり行うことができません。ビジネスとしては意味がありません。そのエコシステムには多くの相互作用と交差受粉があります。
この科学に取り組んできた才能ある人々が学術的な軌道の後に行ける場所があることを見ることは、学術界で本当に刺激的なことを発見した場合、それが実際に人間に到達するための道筋があることを見ることは、レトロやアルトスのような私たちが賞賛する他の企業を通じて、より多くの注目を集めることになると思います。
実際には、この問題に注目している人々のパイの大きさを拡大することを考えています。今はパイが本当に微視的なので、あなたのスライスが何マイクロンかについて話すよりも、パイをメートル単位の直径にするにはどうすればいいかについて議論したいと思います。
最終的に私たちが解決しようとしている薬を作るという種類の問題は、本当に産業でしかできません。これはすべての治療様式にわたって遊んできた歴史だと思います。バイオテクノロジーの歴史を見ると、組換えDNAはUCSFとスタンフォードで発明されましたが、実際にはジェネンテックで開拓され、薬に変わりました。それは偶然ではありません。
それは細胞治療、モノクローナル抗体でも繰り返されてきました。これを実際に翻訳し、人々が自分の生活で持つことができる製品に変えるためには、産業界の努力の焦点と集中が本当に必要です。私は営利目的が本当に重要だと思います。それが最終的に重要なことです。
ビジネスは、アイデアを実際の人々の利益に変える媒体だと考えています。そして私たちは、人間の文明として、企業のようなメカニズムよりも良いものを発見していません。そこでは、多くの賢い人々が、一緒に組織されなければ一緒にできないこと以上のことをするために集まります。」
「私の長寿の仲間たちの間でも…私にはそのような仲間が多くいますし、あなたはその招待リストに入れないのですか？さあ、テキストスレッドに入れてください。」
「あなたはもうそこにいますよ。私はこのグループの人々に会い、常にこの世界から学び、理解しようとしています。私はこれを非常に合理的な科学的な人々として特徴づけます。長寿の端のような人々ではなく、私が信頼する人々であり、半分の人々はあなたのような人々で、これに本当に熱中していて、残りの半分は、これは転写因子では機能しないと言い、技術に非常に否定的です。」
「それに直面していると思いますし、もちろんこれが機能するかどうかを見極めることを決断しましたが、中には「このレシピを正確に得ることは決してできない」と主張する人もいます。」
「もし私が最善のバークレーの合理主義者の議論をするなら、私たちがしていることが完璧ではないかもしれない理由を告発してみましょう。聞く多くの議論は、生物学は本当に複雑だというものです。細胞内を走り回る分子はたくさんあります。年齢とともに生じる多くの課題があります。
DNAの突然変異のようなものは、エピゲノムを変えるだけでは修正されません。それはコードのどの部分を使用するかを伝えるだけで、コードが台無しになっている場合には修正しません。そのため、エピジェネティック・リプログラミングだけで永遠に生きることはできないでしょう。
基本的にそれに同意します。エピジェネティック・リプログラミングだけで永遠に生きることができるとは思いません。しかし、米国の平均寿命を現在の76歳から95歳に、最終的には110歳にすることは、非常に大胆な目標です。何千人もの人々が110歳まで生きることを知っています。
それは不可能ではなく、私は実際にそれを実現する一部になりたいと思っています。エピジェネティック・リプログラミングが老化のすべての答えとして完璧ではないと言うことは、それが実際にアクセスできる最も影響力の高いレバーの一つにならないということを意味するものではなく、私はおそらく現時点で取り組むことができる最も影響力の高いメカニズムだと主張するでしょう。
確かにそれらの議論の一部を聞き、それらは有効だと思います。しかし、繰り返しになりますが、これは段階的な引数の種類につながると思います。完全なホワイトボード上で、今日から不死へと導く完璧な計画を見つけることに時間を費やし、完璧な計画を見つけるまで何もしなければ、人々は数百年間ホワイトボードの周りを歩き回っていましたが、まだ完璧な計画は見つかっていません。それは来ないと思います。
私は本当に世界に新しい情報を生み出す行動のバイアスを信じています。そして私たちが進んでいる道には、すべての人に健康的な生活を数十年追加する可能性があります。New Limitでは、これが人類の歴史の中で最も重要な瞬間の一つになるという使命に素晴らしく興奮しています。抗生物質の発明と同等です。
数百年前の平均寿命が約45歳から現在の平均寿命が76歳になったことを忘れています。これは20世紀の奇跡です。その時代の他のどの技術と同じくらい重要だと思います。リプログラミングによってそれを再び行う機会があると思います。はい、それはすべての問題の解決策ではないかもしれませんが、取り組む価値がある十分大きな解決策です。」
「理想的な形はさまざまでしょう。多分理想的な形は錠剤を飲むことで、その錠剤を一度飲むと体全体がリブートされるというものでしょう。それが遠い将来のことであることは分かっています。半理想的な形では、5年、10年、15年先で、物事がうまく機能しているとしたら、人々は何をするのでしょうか？IVのために来院し、複数の種類の細胞をリブートするカクテルを少し受けることになるでしょうか？少なくとも初期段階では、これは純粋なワクチンのような一度きりのものではなく、数ヶ月ごとや数年ごとにこのリブートを受けるために来院することになるのではないでしょうか？」
「その通りです。あなたは正確に正しい質問をしています。古い細胞を若く見せる因子を見つけたとしても、それは素晴らしいことですが、薬を作るには十分ではありません。古い細胞が10分間だけ若く見え、若く振る舞う状態にする場合、IVが必要だとしても、それはあまり役に立つ薬ではありません。
実際に持続的な効果が必要です。まずは何が可能かを知っていること、今日何を持っているか、そしてそれらの間のギャップをどのように埋めるかについてお話しします。
エピジェネティックリプログラミングは数十年持続することを知っています。その最も極端な形は、かつてあなたは胚性幹細胞の集まりだったのが、他のタイプの細胞になり、あなたの眼球が自発的に眼球であることを忘れて膵臓になることはないということです。
このエピジェネティックマークは、原則としてあなたの全生涯にわたって持続することを知っています。また、他のグループから、標的を絞ったエピジェネティックリプログラミングイベントを行えることも知っています。ゲノム内の単一の位置の周りのエピジェネティクスを変更することで、それが非ヒト霊長類で複数年持続することがあります。
これらの実験は行われており、存在証明が存在します。また、実験室ではそれらの特定の編集を行って細胞を何百回も分裂させることができ、それによって複数の寿命分の分裂をシミュレートし、細胞がこのマークを何度も繰り返しコピーしても、それは依然として持続することを知っています。
だから、可能なことの上限は基本的に、原則として一度の用量でエピジェノムを若い状態にリセットできるということです。今日、それを持っているわけではありません。それは原則的に可能なだけです。
今日私たちが示したのは、これらの効果が動物や人間化された肝臓内で成長する人間の細胞で少なくとも数週間持続することができるということです。すでに特定のタイプの患者にとってはそれで十分だと思います。
3週間ごとにIVを受けてL&P RNA薬を受ける患者がいます。それは約10年間続いています。私たちは、その持続時間でさえも薬として扱いやすいと考えています。
しかし、もちろん広い人口にとっては、まずその耐久性を数か月に延ばしたいと思うでしょう。理想的には、6か月の投与期間があるでしょう。インクルセランと呼ばれるそのような薬を受ける患者もいます。6か月ごとにIVを受け、その特定の薬のためにコレステロールを低く保ちます。
理想的には、そこから数年に移行します。多分その年数はかなり大きくなるでしょう。そしてこれはあなたが定期的な健康診断の一部として時々行うものになるでしょう。理想的には、それはあなたが常に心配するものではなく、数年に一度、健康診断のためにあなたは行き、リプログラミング薬のためのIVを受け、再びかなり長い間それについて心配しないでしょう。」
「あなたは生物学と計算の両方に非常に雄弁で精通していますね。この場所に到達するためのあなたの背景は何ですか？何があなたをこれに引き込んだのですか？」
「私は効果的に分子生物学の学部の学位を取得しました。その後、サンフランシスコの道路を上ったUCSFで博士号を取得しました。
技術的には私の博士号は発生生物学ですが、冗談めかして言いますが、胚を見るように頼まないでください。私はほとんどの人よりも知識が少ないですから。私の博士課程は実際にコンピュータサイエンスと分子生物学の交差点にありました。
私はよく人々に、どちらかの分野の専門家ではなく、両方の分野において素人であることによって進歩できる問題を探していると伝えています。そして私は実際に私のキャリア全体で老化に取り組んできました。
なぜ生物学に取り組んでいるかという私の話は、もともと子供の頃に物理学者になりたかったことから始まります。リチャード・ファインマンが本当に世界で最も素晴らしい人だと思っていましたが、すべての物理学の本を読んだとき、重要な発見の日付はすべて100年前で、それからただ止まっていることに気づきました。
「待って、この分野での進歩はあまり速く進んでいないようだ」と思いました。対照的に、ある日生物学の教科書を読んでいて、本の始まりは期待通りです。それは生命がどのように始まるかについての章です。細胞がどのように生物になるかという章です。私は15歳だったので、すべての詳細を理解していませんでしたが、そこには多くの詳細があることは理解していました。
そして自然に期待していたのは、最後にたどり着き、「ここに答えがある」という部分で、なぜ誰もが年をとって死ぬのかという答えを期待していましたが、老化がどのように機能するかについての章がありませんでした。最初は「この教科書は悪い、別の教科書を見つけよう」と思いましたが、老化がどのように機能するかについての章がある教科書はないことに気づきました。
これに最初に魅了されたのは、自然科学における本当に深遠で重要な問題のひとつとして、「物質は何から構成されているのか」「エネルギーはどのように発生するのか」といった問題と同等に、「なぜ生物系は必然的に崩壊するのか」という問題です。
そして科学者として成熟し成長するにつれて、この質問に答えることができれば、それは単なる好奇心ではなく、人々の老化速度に少しでも影響を与えたり、それを逆転させたりすることができれば、それは本当に医学全体で持つことができる最大の影響となるでしょう。幸せで健康な年月を個人に追加するという点で。
そして、誰かが生み出すことができる最も価値のある製品について考えると、それは時間だと本当に思います。あなたがしたいことをする時間をもっと、あなたが気にかける人々といる時間をもっと。人生の終わりにあたって、それと引き換えにするものはないでしょう。
そのため、これにはいつも魅了されてきました。大学院生として、筋肉の幹細胞がどのように老化するのか、なぜ75歳になっていくら上腕二頭筋のカールをしても筋肉がつかないのかという研究に取り組みました。それが私の心の中の質問でした。
ブライアン・ジョンソンでない限り。その場合、75歳でもまだ筋肉がつくかもしれません。基本的に、これらの細胞がどのように振る舞うかを測定する新しいツールを構築することで、その質問に対処しようとしました。
最初は本当に最新のディープラーニングとコンピュータビジョンを顕微鏡に適用しようとしていました。それが機械学習の分野に入った方法です。これは今から10年前、物事が始まったばかりの頃です。これはAlexNetの直後です。
その後、Alphabet（グーグルの親会社）が所有するCalicoという会社に行きました。アート・レベンソンという本当に伝説的なCEOが運営しています。一緒に仕事をする喜びを持った最も知的な人の一人です。彼はジェネンテックのCEOであり、初期の従業員の一人でした。彼はアップルの会長です。彼は本当に天才です。私が本当に敬服し見上げる人です。
そこで数年間働く喜びがあり、薬の開発側と後には老化生物学部門のグループを率いました。そこでもエピジェネティック・リプログラミングに取り組みました。
だから、常に老化がどのように機能するか、理想的にはどのように介入できるかを理解しようとする道を歩んできました。そして分子生物学やコンピュータサイエンスのどちらの専門家でもないので、両方において十分に良いことが本当に進歩するのに十分である、その交差点にある問題を見つけようとしています。」
「しかし、前に言及したように、ここ10年でこの一部が可能だと思ったのは最近のことです。AIの部分に焦点を当てれば、さらに最近のことかもしれません。老化は大きな変革を経てきました。長寿の分野は、どれだけ遡りたいかによります。
若返りの泉や…1505年の長寿の分野基盤まで遡るとしても、ですが、私たちは波を経験します。魔法と科学の間、これは本当だ、そして今はカルトだ、そして今は…これらの振動の間を行きます。しかしあなたはいつもこれに科学の側面からアプローチしてきました。あなたはベイエリアの長寿カルトの一部として育ったのではありません。」
「いいえ、私がまだベイエリアの長寿カルトの一部だとは思っていません。私は非常に厳密な科学の角度からこれにアプローチしています。最終的に私が報われるのは、世界に本当の価値を創造し、人々の生活をより良くすることです。
科学と魔法の違いは、科学は実際に機能するということです。科学が堅固でなければ、結局のところ人々に価値を創造することはできません。それがどれだけ刺激的に聞こえても関係ありません。
そのため、私の発言にはもう少し保守的であることを好みます。本当に機能すると思う何かに取り組んでいたほうが、分野内のより派手な「永遠に生きよう」活動に参加するよりも良いと思います。
その領域に興味のある人々を必ずしも軽視するつもりはありませんが、個人的には、本当の人々に本当の価値を届けることに本当に興味があり、科学の最も厳格な側面に固執することが、それを実現する方法だと思います。」
「会社には4人の創設者がいます。3人の共同創設者、私自身、ブライアン・アームストロング、ブレイク・バイヤーズです。彼らは会社の共同創設者ですが、彼らは自分たちの生活でもたくさんのことがあります。あなたたち全員がある日座っていて、「転写因子はとても刺激的だ。何かするべきだ」と思ったのですか？そうではなかったのですか？」
「実はそれほど遠くありません。私は以前にエピジェネティック・リプログラミングに取り組んでいました。Calicoで研究室を運営していました。この周りにいくつかの科学を発表しました。そして私の共同創設者のブレイクとブライアンは独立して、「私たちが取り組むことができる本当に重要な問題は何か」について考えて時間を過ごしていたと思います。
彼らは両方とも他の事業で非常に成功しており、「人類を本当に改善する核心的な探求は何か」と考えました。そして、本当に腰を据えて考えれば、「世界で最も重要な問題は何か」という質問になります。いくつか挙げることができます。
おそらく人工知能を作ること、世界をより良くする大きな可能性を持つこと。たぶん人間を多惑星種にすること、地球外の人類のバックアップシステムが必要であること、無限のエネルギーを作ること、融合を作ること、死なないことなど、これらはすべて同じ重要度の順位にあります。そして後者のカテゴリーでは、私の共同創設者は、「より多くの注目を集めることができる」と感じていました。
はい、すでにいくつかの使節団がいます。分野にすでにいた人を批判するつもりはありませんが、潜在的な影響力に比べて、あまり注目を集めていません。相互の友人を通じてつながり、エピジェネティック・プログラミングの周りで行っていた仕事について話し合いました。そして私たち全員が、これらのツールを使って実際に薬を作るという考えに興奮していました。
基礎科学を行うだけでなく、それを翻訳し、この世紀ではなく、この10年で薬を作ろうとすることに興奮していました。バイオテクノロジーのエコシステムの歴史を見ると、既存企業が新しい治療的様式を導入したことは一度もないと信じています。一度もありません。
それは常に小さなスタートアップです。それは常に、古い製鋼所の隣の南サンフランシスコの倉庫にいるジェネンテックのような、人々のスクラッピーなグループが新しい治療法を導入しています。理由に掘り下げることもできますが、それは経験的に起こることです。
そのため、これらの薬を世界で見たいなら、おそらく会社を設立する必要があると感じました。それは歴史的にこれがどのように起こったかです。そして会社がどのようなものになるかについて話し合い始め、それが最終的にNew Limitになりました。」
「あなたたちは最近、肝臓や T細胞の研究について人々に最新情報を提供しましたね。モデルをスケールアップし続け、データをより良くして、もっと有望な組み合わせを見つけることを話しました。人々に次の1〜2年で何に非常に集中して取り組んでいるのか、そして他のタイプの細胞に拡張するかどうかについて感覚を与えてください。」
「もちろんです。これを3つの要点に分けてお話しします。私たちがしようとしていることの一つは、実際に製品を進めることです。現在、私たちは「リード」と呼ぶものがいくつかあります。これらは実際のプロトタイプの薬で、手に持つことができます。チューブの中にあります。これはSFではありません。
そして、それらを臨床に向けて進め始めたいと思っています。理想的には、今年の終わりまでに「前臨床候補」と呼ぶものができるでしょう。これは本当に賭ける価値がある薬です。これは肝臓にあるでしょうが、もしT細胞で見つかったとしても、私は動揺しませんが、おそらく肝臓でしょう。
そして、もう一つの部分は技術と私たちが「発見エンジン」と呼ぶもの側にあります。生成しているデータの量をスケールアップし、さらにパフォーマンスの高いモデルを構築したいと思っています。そこでの高次の目標は、TFのセットを約一桁多くテストできるだけでなく、私たちがテストするセットのうち、実際に興味深い結果をもたらすものの数が数倍に増えることです。
現在、私たちがテストするものの約100に1つが実際に興味深いですが、これは始めた時よりもはるかに良いですが、それでも100に1つから100に2つ、100に5つに行くことができます。それが反映しているのは、あなたが投資する1ドルごとに、あなたはX倍多くの発見を得ているということです。これが今後数年間で改善することを望んでいます。
最後に、あなたの以前の質問に答えると、肝臓とT細胞だけではなく、もっと多くの細胞タイプに取り組みたいと思っています。来年にかけて3番目の細胞タイプをオンボーディングする予定です。これはおそらく内皮細胞でしょう。
これらはあなたの血管系、静脈、毛細血管、動脈の細胞です。ある意味では、これはあらゆる他の組織の内部にある組織です。あなたの他の臓器が経験する課題の多くが、あなたの体の情報スーパーハイウェイであるあなたの血流へのアクセスを得ることの課題から来ることに驚くかもしれません。
これらが今後数年間の大きな3つの見出しであり、もしその後数年後に再びつながる機会があれば、これらのマイルストーンが実際に人間の試験に入るなどのことになっていることを話すことを願っています。」
「今日、あなたが見ることができる範囲の完全な範囲を得たかどうかはわかりませんが、おそらくこの人間の肝臓を持つマウスを見ることができるでしょう。彼は普通のマウスのように見えますが、人間の肝臓を持っていて、素晴らしいことは彼が奇妙に見えないことです。そして他に何が見えるでしょうか？」
「人々はあなたにその動物からのデータをいくつか見せることができます。おそらく血液からの細胞の分離を見せてくれるでしょう。人々はT細胞が他の細胞を殺す仕事をどれだけうまく実行できるかを測定するために使用する自動顕微鏡を見せてくれるでしょう。
人々は、リプログラミング因子を提供するために使用するウイルスの大きな工場を見せてくれるでしょう。人々は、アイデアから実際に実験を開始するために使用する分子構造を構築することへと転写因子を取る領域を見せてくれるでしょう。
人々はDNAシーケンシングと細胞をどのようにプロファイルするかを見せてくれるでしょう。様々な種類のものがあります。だから、見ることができる楽しいものがたくさんあります。液体を移動するロボット。いつも皆の大好物です。」
「ロボットが大好きです。ピペッティングロボット。いつも最高です。さて、どうもありがとうございました。あなたの時間に感謝します。探索を楽しみにしています。」
「アシュリー、ありがとう。ここにあなたを迎えられて良かったです。そしてみなさん、あなたたちの注目に感謝します。」
「それは素晴らしかった。本当に素晴らしかったです。ありがとう。皆さんがこのエピソードを楽しんでくれたことを願っています。いつものように、Core Memoryは私、アシュリー・バンスがホストしています。
今日のゲストはジェイコブ・キンメルでした。ショーは私とデビッド・ニコルソンによって制作されています。テーマソングはジェームズ・マーサーとジョン・ソートランドによるものです。そしてショーは悪くないジョン・ソートランドによって編集されています。
そしてこのショーはE1ベンチャーズがスポンサーです。ベンチャーキャピタルの必要性のためにE1ベンチャーズに頼ってください。E1、本当にありがとう。次のエピソードでお会いしましょう。」
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